Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it Clinica Ostetrica e Ginecologica: lezione 3 Aborto e malattia trofoblastica gestazionale Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Capacità di vita autonoma INTERRUZIONE DELLA GRAVIDANZA Capacità di vita autonoma MORTE INTRAUTERINA morte neonatale ABORTO La definizione clinica di aborto (la definizione medico-legale è più complessa) è stata modificata dai progressi compiuti dai neonatologi, che consentono oggi la sopravvivenza di bambini molto prematuri. Prima che sopravvenga la capacità di vita autonoma, vale a dire l’epoca alla quale la probabilità di sopravvivere diventa tangibile, l’interruzione della gravidanza viene definita aborto. Il termine comprende i casi in cui si osserva la scomparsa delle attività vitali all’interno dell’utero, quelli in cui si osserva l’espulsione di un prodotto di concepimento le cui attività vitali si interrompono dopo l’espulsione, oltre agli aborti procurati. Sopraggiunta la capacità di vita autonoma, si parlerà di morte endouterina oppure di parto prematuro, se viene partorito un neonato vitale, che naturalmente potrà sopravvivere o anche morire come conseguenza della prematurità. La soglia della vita autonoma è definita, con difficoltà, sulla base di un criterio clinico. Si è modificata nel corso degli anni, ed è possibile che continuerà a modificarsi con il progressi della neonatologia. PARTO PREMATURO sopravvivenza Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Sopravvivenza in funzione dell’epoca di parto Emilia-Romagna 2004-2010 % In questo momento, i neonati di 24 settimane hanno una probabilità elevata di sopravvivenza, ma soprattutto di sopravvivenza intatta, libera da sequele permanenti. Al contrario, la sopravvivenza dei bambini di 23 settimane è molto scarsa, e prima di 23 settimane eccezionale. settimane

Definizione di aborto Interruzione della gravidanza prima della capacità di vita autonoma (in genere, in questo momento 23 settimane) Spontaneo / provocato Sporadico / ricorrente In questo momento, esiste un consenso comune che fissa a 23 settimane la capacità di vita autonoma. L’interruzione della gravidanza prima di quest’epoca viene quindi categorizzata come aborto, che potrà essere spontaneo o procurato. La maggior parte degli aborti si manifesta in modo sporadico, ma alcune pazienti manifestano aborti ricorrenti. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Incidenza dell’aborto spontaneo: perdite fetali in funzione dell’epoca di gravidanza % L’aborto spontaneo è un fenomeno frequente, che viene stomato intorno al 20% delle gravidanze si interrompa spontamente; una gran parte degli aborti avviene in una fase preclinica, prima della mancata mestruazione, e quindi senza percezione da parte della paziente. Se si considerano invece le gravidanze clinicamente riconosciute, cioè dopo un test di gravidanza positivo, la probabilità è nell’ordine del 12%. La maggior parte di questi aborti avviene precocemente, prima della 10° settimana. Il riscontro all’ecografia della vitalità dell’embrione (BCF battito cardico fetale) rappresenta un momento di svolta, perché in questi casi il rischio diminuisce considerevolmente. Gli aborti tardivi, che avvengono dopo la 16° settimana rappresentano meno dell’1% di tutte le gravidanze. precliniche cliniche Eco BCF > 16 sett Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Eziologia dell’aborto spontaneo Anomalie congenite Altre cause Malattie materne Malformazioni uterine Deficit di fase luteale Infezioni Malattie immunitarie Tossici e teratogeni Gli aborti spontanei sono soprattutto la conseguenza di anomalie congenite. Nell’80% circa dei casi sono presenti gravi anomalie cromosomiche. Le altre cause sono minoritarie, e sono spesso causa di aborti ricorrenti, e comprendono: malattie materne di varia natura, malformazioni uterine. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Clinica dell’aborto spontaneo Metrorragia (Dolori addominali) La manifestazione clinica fondamentale dell’aborto è la metrorragia, che è legata alla separazione della camera gestazionale dalla parete dell’utero. Sono spesso presenti anche dolori addominali, ma in genere lievi e aspecifici. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Classificazione clinica aborto spontaneo INEVITABILE Collo aperto, emorragia INCOMPLETO Espulsione parziale della camera MINACCIA Collo chiuso, feto vitale INTERNO Collo chiuso, feto non vitale Clinicamente vengono riconosciute diverse entità: Il termine minaccia d’aborto viene impiegato nei casi in cui è presente una metrorragia ma la gravidanza è in realtà in regolare evoluzione, la cervice è chiusa e l’ecografia dimostra una gravidanza in regolare evoluzione; nella grande maggioranza di questi casi la gravidanza prosegue Il termine aborto inevitabile, impiegato poco di frequente, fa riferimento ai casi in cui la gravidanza non è ancora certamente interrotta ma il quadro clinico suggerisce un aborto incipiente, per l’abbondanza dell’emorragia o la apertura della cervice Il termine aborto incompleto viene utilizzato quando si osserva una parziale espulsione della camera gestazionale, oppure dopo una metrorragia l’ecografia dimostra residui ovulari frammentati; Aborto interno indica la presenza di una gravidanza non vitale senza manifestazioni cliniche. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Metrorragia Aborto interno Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna In realtà nella maggior parte la storia naturale dell’aborto spontaneo è caratterizzata dalla iniziale scomparsa della vitalità del prodotto concepimento; solo in seguito, quando la produzione di ormoni trofoblastici si interrompe, viene meno l’inibizione della contrattilità uterina e la camera viene progressivamente espulsa. La metrorragia è probabilmente nella maggior parte dei casi la manifestazione terminale, e non quella iniziale, del processo. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Ecografia del 1° trimestre 4 sett 6 sett L’inquadramento clinico e la diagnosi di aborto si basano soprattutto sull’ecografia, che permette la visualizzazione della camera gestazionale e dell’emrbione. 8 sett 11 sett Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Diagnosi ecografica di aborto Embrione senza attività cardiaca (> 5 mm) Echi disorganizzati (dopo avere dimostrato una gravidanza intrauterina) Sacco vuoto (> 25 mm) (gravidanza anembrionica) I tre quadri ecografici principali dell’aborto spontaneo comprendono: La dimostrazione di echi intrauterini disorganizzati in una paziente gravida in cui era stata in precedenza dimostrata una camera gestazionale; Un sacco gestazionale privo di embrione con un diametro medio superiore di 25 mm (nei sacchi più piccoli l’embrione può non essere ancora apprezzabile); questo quadro viene di solito definito ‘gravidanza anembrionica’ ed è in assoluto il quadro più frequentemente osservato in caso di aborto spontaneo (40% circa dei casi) Un embrione privo di attività cardiaca di dimensioni superiori a 5 mm (negli embrioni più piccoli il battito cardiaco può essere difficile da dimostrare) Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Diagnosi differenziale Cause diverse di emorragia genitale (lesioni genitali, polipi cervicali) Camera gestazionale intrauterina normale Gravidanza ectopica Cavità uterina priva di camera gestazionale Mola vescicolare Camera gestazionale disorganizzata con aspetti vescicolari Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Trattamento dell’aborto interno/incompleto La maggior parte degli aborti si risolve spontaneamente, solo raramente emorragie e/o infezioni Giustificato un atteggiamento di attesa nell’aborto incompleto (soprattutto se all’ecografia i residui sono di piccole dimensioni) Nell’aborto interno (soprattutto se la camera gestazionale è voluminosa) meglio raschiamento uterino o terapia medica con prostaglandine Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Raschiamento – Revisione di cavità (Dilatation and Curettage) Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aborto sporadico e ricorrente La maggior parte degli aborti è occasionale e secondaria ad anomalie sporadiche Le pazienti con 3 o più aborti hanno una probabilità molto diminuita di avere gravidanze normali Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Eziologia degli aborti ricorrenti Aneuploidie ricorrenti secondarie a traslocazioni cromosomiche bilanciate nei genitori Malformazioni uterine Trombofilie Malattie materne (tireopatie, diabete) Malattie autoimmuni Infezioni del tratto genitale Fattori psicologici Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Inquadramento delle coppie con aborti ripetuti Mappa cromosomica ad entrambi i genitori Ecografia/isteroscopia per la diagnosi di malformazioni uterine Ricerca di anticorpi antifosfolipidi e LAC Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Possibilità di prevenzione nelle coppie con aborti ricorrenti Anomalia cromosomica bilanciata nei genitori: diagnosi prenatale (pre-impianto?) Utero setto: settostomia Trombofilia: profilassi con eparina Le possibilità di prevenzione degli aborti ricorrenti sono limitate; nella maggior parte dei casi l’eziologia non è riconoscibile, e nessuna terapia è possibile. Tuttavia, se è presente una anomalia cromosomica nei genitori, è contemplata la possibilità in una futura gravidanza che un prodotto di concepimento con un cariotipo sbilanciato sia vitale ed è quindi indicata una diagnosi prenatale invasiva per la determinazione del cariotipo fetale; nel caso specifico di utero setto, un intervento chirurgico per la rimozione del setto sembra diminuire la probabilità di aborto, come anche una profilassi con eparina nelle pazienti con trombofilie. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aborto procurato Legale (legge 194/78 art. 5 e 6) Illegale < 90 giorni per motivazioni sociali o mediche > 90 giorni e prima della capacità di vita autonoma per grave pericolo per la vita/salute della madre Oltre la capacità di vita autonoma solo per pericolo di vita della madre Illegale Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aborto legale Prima dei 90 giorni Dopo i 90 giorni Chirurgico: Isterosuzione Medico: mifepristone + prostaglandine Dopo i 90 giorni Chirurgico: isterosuzione + curettage Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aborto legale in Italia 1978-2012 Aborti nel 2012: 105968 Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Prof. Gianluigi Pilu - Università di Bologna

Aborto spontaneo sporadico: sintesi Definizione: interruzione di gravidanza < 23 settimane Incidenza: 12% delle gravidanze cliniche Eziologia: anomalie congenite soprattutto Clinica: metrorragia Diagnosi: ecografia Terapia: raschiamento / trattamento medico / condotta conservativa Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aborto spontaneo ricorrente: sintesi Definizione: 3 (?2) aborti spontanei Incidenza: <10% di tutti gli aborti Eziologia: idiopatico > metà dei casi, anomalie cromosomiche genitori, anomalie uterine, trombofilia materna, altre Prevenzione: in rapporto all’eziologia, possibilità limitate Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Malattia trofoblastica gestazionale Patologie benigne Mola vescicolare (idatiforme) completa Mola vescicolare (idatiforme) parziale Neoplasie maligne Mola invasiva Coriocarcinoma Tumore del sito placentare Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Mola vescicolare Definizione: iperplasia del trofoblasto che può evolvere verso una neoplasia maligna Frequenza: 1:1600 gravidanze Eziologia: eccesso di cromosomi paterni Due varietà: completa e parziale Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Mola vescicolare (idatidea) Iperplasia del trofoblasto con degenerazione idropica (vescicolare) dei villi Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Varietà di mola vescicolare Embrione e/o cavità amniotica completa parziale Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Mola completa vs parziale villi normali Iperplasia trofoblasto e idrope dei villi diffusa Iperplasia trofoblasto e idrope dei villi parziale Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Eziologia della mola completa e parziale Due spermatozoi 23 69 cromosomi (triploidia) Ovocita vuoto 46 cromosomi (di solito 46,XX) paterni duplicazione COMPLETA PARZIALE L’eziologia della mola vescicolare è legata nella maggior parte dei casi ad un cariotipo sbilanciato del prodotto di concepimento, con un eccesso di cromosomi paterni. Cromosomi paterni e materni non sono sovrapponibili, ma subiscono una programmazione, alla qual si riferimento come ‘imprinting’ che attiva o disattiva geni specifici regolando le funzioni. I cromosomi materni sembrano essere più responsabili per lo sviluppo del feto, quelli paterni per lo sviluppo della placenta. La mola completa contiene soltanto cromosomi paterni, come conseguenza della fecondazione di un ovocita inattivato da parte uno spermatozoo i cui cromosomi vengono duplicati oppure per la fecondazione da parte di due diversi spermatozoi. La conseguenza è un prodotto di concepimento cosituito da solo tessuto placetare molto aggressivo. La mola parziale invece ha sempre un cariotipo triploide dovuto alla combinazione del nucleo di un ovocita con quelli di due cromosomi oppure di un cromosoma duplicato, con il risultato di un prodotto di concepimento costituito da un feto con malformazioni multiple e da una placenta voluminosa e aggressiva, anche se in mmisura minore della mola completa.

Clinica della mola vescicolare completa Metrorragia Sintomi da eccessiva crescita trofoblastica: Utero aumentato di volume b-HCG elevato (>100,000 mIU/ml) Cisti ovariche Pre-eclampsia* Ipertiroidismo (b-HCG simile a TRH)* Il sintomo fondamentale resta la metrorragia. Gli altri sintomi sono diventati molto rari grazie alla diagnosi precoce permessa dalla ecografia * Raramente nella pratica corrente Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Clinica della mola vescicolare parziale In > 90% diagnosi istologica dopo aborto del primo trimestre In < 10%: Riscontro ecografico occasionale nel secondo trimestre di una voluminosa placenta con vescicole associata ad un feto polimalformato Raramente sintomi di crescita trofoblastica eccessiva (utero voluminoso, cisti ovariche) Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Diagnosi: dimostrazione ecografica di trofoblasto ispessito con vescicole embrione Mola completa Mola parziale Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Trattamento della mola vescicolare: completa e parziale Evacuazione mediante isterosuzione Esclusione di neoplasia persistente (15 % dei casi di mola completa, 0,5-1% dei casi di mola parziale): Controlli seriati hCG fino alla scomparsa Contraccezione fino alla risoluzione del quadro patologico Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Malattia trofoblastica gestazionale persistente Mola invasiva: malattia trofoblastica persistente dopo evacuazione di mola, invade localmente ma non mestastatizza Coriocarcinoma: neoplasia altamente maligna e metastatizzante (istologia: trofoblasto con atipie senza villi) Tumore del sito placentare: neoplasia maligna a lenta progressione

Coriocarcinoma Deriva da una mola vescicolare ma anche da gravidanze a termine, aborti e gravidanze extrauterine Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Tumore del sito placentare Rara neoplasia trofoblastica che insorge dopo una gravidanza a termine o un aborto (raramente dopo una mola) Tumore poco aggressivo che raramente metastatizza Poco responsivo alla chemioterapia Isterectomia nei casi non metastatici Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Malattia trofoblastica gestazionale persistente Fa seguito a: mola vescicolare nel 50% aborto/gravidanza ectopica nel 25% gravidanza a termine nel 25% La gravidanza precedente può essere recente o anche remota Dx: hCG in plateau/aumento Raschiamento e diagnosi istologica di incerta utilità

Trattamento della malattia trofoblastica gestazionale persistente Riferimento ad un centro esperto Scoring system (età, gravidanza precedente, b-hCG, dimensioni tumore, mestastasi, precedente chemioterapia) Pazienti a basso rischio: Chemioterapia singola (metotrexate) Pazienti ad alto rischio: Polichemioterapia / isterectomia Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Malattia trofoblastica gestazionale: sintesi Definizione: iperplasia del trofoblasto Incidenza: mola vescicolare 1:1600 gravidanze Eziologia: eccesso di cromosomi paterni Clinica: metrorragia Diagnosi: ecografia Terapia: evacuazione (isterosuzione) e controlli seriati per neoplasia persistente; trattamento intensivo e mirato delle forme persistenti (mola invasiva, coriocarcinoma) Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna