TUMORI NEUROENDOCRINI VECCHI E NUOVI FARMACI DR. G. PALAZZOLO U.O. ONCOLOGIA MEDICA CITTADELLA (Dir. F. Gaion) ULSS 15 – REGIONE VENETO

TUMORI NEUROENDOCRINI I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie accomunate dalla capacità di produrre numerose amine, peptidi, ormoni e sostanze biologicamente attive Rappresentano il 2% di tutte le neoplasie umane INCIDENZA: 1-2 casi per 100.000 abitanti

MEDIATORI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE

TUMORI GEP E MANIFESTAZIONI CLINICHE

TUMORI NEUROENDOCRINI Sporadico MEN 1 NET MEN 2 Ereditario VHL NF1

20 % apparato respiratorio 75% nel sistema gastro-entero-pancreatico LOCALIZZAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI 20 % apparato respiratorio 75% nel sistema gastro-entero-pancreatico

Figure 1 Incidence of neuroendocrine tumors in the western world. Incidence of neuroendocrine tumors in the western world. Reprinted from The Lancet Oncology 9, Irvin M Modlin et al., Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, pages 61–72, Copyright (2008), with permission from Elsevier. Oberg K Endocr Relat Cancer 2011;18:E3-E6 © 2011 Society for Endocrinology

Tumori endocrini-SSTR L’80-90% di tutti i tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale possiede un numero elevato di recettori della somatostatina I tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale esprimono, in larga maggioranza, recettori cellulari di membrana per la somatostatina in numero elevato. La somatostatina (somatotropin release inhibiting factor) è un ormone polipeptidico a 14 aminoacidi, con una struttura ad anello (formato da 12 aminoacidi) che conferisce alla molecola attività biologica. La caratterizzazione della molecola, da parte di Brazeau e coll., risale al 1973. I suoi recettori sono distribuiti ubiquitariamente, ma sono maggiormente rappresentati nei tessuti in accrescimento come la maggior parte dei tumori, e in particolare nelle neoplasie neuroendocrine gastroenteropancreatiche Reubi et al., 1987

Cellule endocrine e somatostatina SST1 SST5 Sono stati identificati e clonati 5 recettori cellulari per la somatostatina SST4 SST3 Negli ultimi anni sono stati identificati e clonati 5 diversi sottotipi recettoriali (SSTR1-5) per la somatostatina, e la maggioranza dei tumori neuroendocrini ne esprime più di uno. La percentuale di identità aminoacidica tra i diversi sottotipi recettoriali varia dal 39 al 57%, con massima analogia a carico dei domains transmembrana. SSTR2 è il sottotipo più frequentemente espresso, ed è quello prevalentemente coinvolto nei processi d’inibizione della secrezione e di controllo della proliferazione cellulare. Anche SSTR1 e SSTR5 sono coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare, mentre SSTR3 sembrerebbe coinvolto nella mediazione dei meccanismi apoptotici. SST2 Reubi et al., 1987

Somatostatina e sottotipi recettoriali Dosi standard Effetto antiproliferativo SST1, 2, 5 Stimolazione della tirosina fosfatasi Alte dosi La somatostatina è in grado di legarsi a tutti e cinque i sottotipi recettoriali con elevata affinità. Dosi terapeutiche standard di somatostatina esercitano un effetto antiproliferativo legandosi con i recettori SSTR1, SSTR2 e SSTR5 e attivando successivamente la tirosina fosfatasi,; dosi elevate stimolerebbero l’apoptosi (azione esercitata attraverso SSTR3). Effetto antiproliferativo SST3 Stimolazione dell’apoptosi Öberg K, 1999

Analoghi della somatostatina Lunga emivita Octapeptidi Legame con sottotipi recettoriali SST2 e SST5 Inibizione sintesi Inibizione rilascio ormonale Effetto antiproliferativo (SST2) “Apoptosi a dosi più alte” (SST3) La somatostatina, a causa della sua breve emivita (inferiore a 3 minuti), richiede somministrazioni giornaliere multiple di elevate quantità dell’ormone. La ricerca farmacologica ha cercato pertanto di ottenere molecole più stabili, dotate di emivita biologica superiore: le molecole più note, derivate da questa ricerca, sono tre octapeptidi: octreotide, lanreotide e vapreotide. Tutti questi analoghi si legano prevalentemente ai sottotipi recettoriali SSTR2 e SSTR5, inibendo sintesi e rilascio in circolo degli ormoni prodotti dalle cellule bersaglio, ed esercitando un effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare.

SST2 >> SST5> SST3 Relativa affinità per i vari sottotipi di recettori della somatostatina SST5 SST4 SST3 SST2 SST1 SS-14 0.40 1.0 0.31 0.79 0.63 Octreotide >1000 0.32 31.6 >1000 7.9 Octreotide Gli analoghi della somatostatina attualmente disponibili (octreotide, lanreotide) presentano una diversa selettività recettoriale, che è massima per i sottotipi 2 e 5, quelli cioè legati più da vicino ai meccanismi di controllo della proliferazione cellulare. L’octreotide, in particolare, presenta un’affinità di legame con SSt2 superiore alla somatostatina nativa a 14 aminoacidi (predominante nello stomaco e nel pancreas; la forma a 28 aminoacidi è maggiormente presente nell’intestino). SST2 >> SST5> SST3

Analoghi della somatostatina Controllo dei sintomi correlati all’ipersecrezione di ormoni e/o peptidi Controllo della proliferazione tumorale Miglioramento della qualità di vita L’effetto di inibizione sulla secrezione degli ormoni o dei peptidi prodotti in eccesso dai differenti TNE risulta fondamentale nel controllo della sintomatologia del paziente, e di conseguenza nel miglioramento della qualità di vita. A questo si sovrappone l’effetto antiproliferativo, che mira a rallentare la progressione della malattia, riducendone ulteriormente l’aggressività biologica.

Analoghi della SST Formulazioni 0.1, 0.2, 0.5 mg s.c./tid Octreotide 0.1, 0.2, 0.5 mg s.c./tid LAR: 10, 20, 30 mg i.m./ogni 28 gg Lanreotide 30 mg i.m. ogni 10-14 giorni 60 mg i.m. ogni 21-28 giorni Nel corso degli anni la ricerca farmacologica ha reso disponibili nuove molecole e formulazioni, al fine di migliorare l’efficacia terapeutica di questo trattamento e di renderlo più agevole. Accanto alla somministrazione sotto cute pluriquotidiana, sono oggi disponibili preparati iniettabili a lento rilascio, ottenuti incorporando la molecola in una matrice polimerica di microsfere biodegradabili da somministrare per via intramuscolare una o due volte al mese.

Targeted therapies ( TERAPIE MOLECOLARI MIRATE): Un passo in avanti rispetto alle cure convenzionali (chemioterapia, endocrinoterapia) - Una nuova speranza nella cura del cancro

VHL Gene Mutation VHL complex disrupted CUL2 Rbx1 VHL complex disrupted Elongin B Elongin C VHL protein β-domain Mutant α-domain HIFα accumulation Activation of hypoxia-inducible genes HIF, hypoxia-inducible factor; PDGF, platelet-derived growth factor; RCC, renal cell carcinoma; VEGF, vascular endothelial growth factor; VHL, von Hippel-Lindau gene. VEGF PDGF Glut1 Autocrine Growth Stimulation Angiogenesis Glucose Transport Bratslavsky G, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:4667-4671. 35

Targeting VEGF at Multiple Levels Everolimus Temsirolimus Mutant pVHL HIF mTOR Bevacizumab VEGF PDGF HIF, hypoxia-inducible factor; mTOR, mammalian target or rapamycin; PDGF, platelet-derived growth factor; RCC, renal cell carcinoma; VEGF, vascular endothelial growth Factor. Sunitinib Sorafenib Pazopanib VEGFR PDGFR Axitinib Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004;10:6290S-6295S. 36

mTOR come target del percorso Della PI3-K ras raf p SOS y GRB2 p y y PKAI MEK PLCg y PI-3K p MAPK Cyclin D1 VEGF PTEN AKT Bcl-2 - Temsirolimus (Torisel) - Everolimus (Afinitor) mTOR mTOR is evolutionarily conserved and integrates growth and angiogenic factor-derived signals to control the cell growth machinery.