Sindromi emorragiche

EMOSTASI EMOSTASI PRIMARIA EMOSTASI SECONDARIA Formazione del tappo piastrinico Impiega pochi secondi Blocca il sanguinamento da capillari, arteriole e venule EMOSTASI SECONDARIA Attivazione dei fattori della coagulazione con formazione del tappo di fibrina Impiega alcuni minuti Agisce soprattutto nei grandi vasi Previene nuovi sanguinamenti

chininogeno precallicreina IX XII XII a VIIa VII+Tissue factor XI XIa IXa + Ca++ PL VIII VIIIa II Xa + Va Ca++ PL X V XIII trombina XIIIa fibrinogeno fibrina solubile fibrina insolubile

Proteine procoagulanti VIII fibrinogeno V tissue factor Serin-proteasi XIIa XIa Xa VIIa IXa trombina tPA UK PI PCa Inibitori ATIII TM TFPI HC II PS Proteine fibrinolitiche a2-antiplasmina PAI

Fattori della coagulazione

aPTT normale prolungato Deficit PK HK XII XI IX VIII normale Von Willebrand PT Lupus anticoagulant Ter eparina disfibrinogenemie Deficit VII Insuff epatica Deficit vit K Anticoagulanti orali prolungato Deficit X V protrombina fibrinogeno

Deficit coagulativo sanguinamenti molteplici in diverse sedi Anomalia anatomica Danno vascolare meccanico unica sede di sanguinamento

Emostasi primaria Emostasi secondaria Esordio Spontaneo Immediato dopo trauma Ritardato Sanguinamento Superficiale Tessuti profondi Cute Petecchie ecchimosi Ematomi Mucose Frequenti Rari Altre Comuni Patologie Piastrinopenie Trombocitopatie CID insuff epatica Deficit congeniti Inibitori coag Anticoagulanti

Farmaci di uso comune con effetti sull’ emostasi Aspirina Altri anti-infiammatori Alcuni antibiotici Eparina Anticoagulanti

Patologie diverse associate a difetti coagulativi Insufficienza renale Malattie epatiche Malattie connettivali Disordini linfoproliferativi Malattie mieloproliferative Cancro

EMOFILIA

Se due bambini della stessa madre o due bambini di due sorelle muoiono in seguito a circoncisione, un terzo bambino non dovra’ essere circonciso TALMUD

Familiarita’ per emorragie Positiva: MOLTO SIGNIFICATIVA Negativa: NON ESCLUDE COAGULOPATIE CONGENITE (mutazioni spontanee nel 20% dei casi)

Emofilia A Difetto quantitativo o qualitativo del fattore VIII Gene sul cromosoma X recessivo Alta frequenza di mutazioni (1/3 degli emofilici nasce in famiglie sane) >>>storia familiare negativa e’ poco significativa

Emofilia A

Emofilia A clinica EMARTRO >>artrosi >>anchilosi sanguinamenti da traumi o lesioni di continuo della cute SOLO NEL MASCHIO

Emofilia A clinica

Emofilia B Deficit fattore IX (Christmas disease) Gene sul cromosoma X (recessivo) Rari casi da mutazione

Altri deficit coagulativi Ipofibrinogenemia Disfibrinogenemia Deficit di fattore XIII Deficit di Protrombina Deficit di fattore V Deficit di fattore VII Deficit di fattore X Deficit di fattore XI Deficit di fattore XII Deficit di precallicreina Deficit di chininogeno

FATTORE VON WILLEBRAND Gene sul cromosoma 12 Prodotto da cellule endoteliali e megacariociti E’ una catena proteica singola che si lega in dimeri e multimeri Viene secreto nel plasma o stoccato nei granuli alfa delle piastrine o nelle cellule endoteliali e secreto a richiesta.

Attivita’ del fatt vW Lega il fatt VIII ne allunga l’ emivita lo veicola sulla sede dell’ ingiuria vascolare Si lega alla Gp1b delle piastrine promuovendone l’ adesione al vaso leso e quindi l’ aggregazione

Malattia di von Willebrand Patologia autosomica dominante Espressione fenotipica variabile Sintomi: epistassi, facili sanguinamenti, menorragie, emorragie da estrazione dentaria o da procedure chirurgiche, sangunamenti protratti da trauma cutaneo, emorragie post-partum Le donne hanno emorragie piu’ gravi

Malattia di von Willebrand

Malattia di von Willebrand

EMOFILIE EMOFILIA A EMOFILIA B M. di von WILLEBRAND (ANGIOEMOFILIA) EMOFILIE AUTOIMMUNI

PATOLOGIA PIASTRINICA

mitocondri glicogeno granuli densi granuli a

Aggregazione tra piastrine Funzione piastrinica Adesione al vaso Aggregazione tra piastrine Liberazione del contenuto dei granuli Attività procoagulante (amplificazione dell’ emostasi) Interazione con altre cellule (PMN)

ALTERAZIONI DEL NUMERO PIASTRINOSI PIASTRINOPENIE ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA’

PIASTRINOPENIE Classificazione Da alterata o diminuita megacariopoiesi acquisite ereditarie Da alterata distribuzione Da aumentato consumo non-immunologiche immunologiche

ALTERATA MEGACARIOPOIESI ACQUISITA Leucemie, mielofibrosi Sindromi mielodisplastiche, PNH Anemia aplastica Sindrome amegacariocitaria idiopatica (immunomediata) Mieloftisi Agenti chimici o fisici Agenti virali Deficit vitamina B12, deficit folati Farmaci (citotossici, ASA, ticlopidina)

RIDOTTA PRODUZIONE TROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICA ANEMIA DI FANCONI TAR, WISKOTT-ALDRICH MAY-HEGGLIN, ALPORT MIELODISPLASIE LEUCEMIE ACUTE ANEMIE APLASTICHE RADIAZIONI FARMACI INFEZIONI VIRALI MIELOFTISI

PRINCIPALI PIASTRINOPENIE EREDITARIE Autosomica dominante Mediterranea, May-Hegglin Sindr. di Alport e varianti Paris-Trousseau Quebec, vW IIb Autosomica recessiva Trombocitopenia amegacariocitica TAR Chediak-Higashi Di Hermansky-Pudlak Anemia di Fanconi Bernard-Soulier X-linked Sindr.Wiskott-Aldrich

PIASTRINOPENIE EREDITARIE CON PIASTRINOPATIA Difetti Adesione Aggregazione Bernard-Soulier vW IIb Difetti di release Hermasky-Pudlack Chediak-Higashi Wiskott-Aldrich Piastrine Grigie Aspirin-like Scott Difetti A.Procoagulante

Glanzmann Bernard-Soulier Ereditarietà Autosomica recessiva Clinica Emorragie Piastrinopenia NO SI Morfologia plts Normale Giganti TE  Aggregazione Agglutinazione Assente

AUMENTATA DISTRUZIONE PIASTRINICA NON-IMMUNOLOGICA MICROANGIOPATIE TTP, UHS, DIC eclampsia sepsi, vasculite emangiomi cavernosi ALTRE: protesi vascolari ipersplenismo PNH mal. cardiogene cianotizzanti

MICROANGIOPATIE TTP, UHS, DIC ESORDIO piastrinopenia acuta e severa EMORRAGIE a rischio di vita TROMBOSI segni neurologici insufficienza renale coliche addominali

MICROANGIOPATIE Distruzione selettiva di piastrine Anemia aumento megacariociti, piastrine grandi e attivate (GMP-140, TG/PF4) Anemia schistociti, emolisi Coagulazione intravascolare (assente nella TTP) PT, PTT, ATIII, DD alterati

CID da liberazione tromboplastine tissutali Distacco di placenta Embolia di liquido amniotico Ritenzione di feto morto Aborto nel II trimestre Emolisi intravascolare Neoplasie (adenoK mucipari, M3) Embolia adiposa Ustioni, congelamento, traumi cranici, ferite da armi da fuoco

CID da danno endoteliale Aneurisma dell’ aorta Sindrome uremico emolitica Glomerulonefrite acuta Febbre delle montagne Rocciose

CID da infezioni Batteriche: strepto, stafilo, pneumo, meningo- cocchi; gram-negativi Virali: arbovirus, varicella, vaiolo, rosolia Parassitarie: malaria, kala-azar Rickettsiosi: febbre delle montagne Rocciose Micotiche: istoplasmosi acuta

Quadri clinici e laboratorio della CID EMORRAGICO emorragie cutanee emorragie mucose emorragie su ferite emorragie su punture LABORATORIO piastrinopenia schistociti > PT > PTT < fibrinogeno >> FDP TROMBOTICO acrocianosi gangrene dita, genitali, naso

Triade sintomatologica Sindrome di Moskowitz TTP Triade sintomatologica Anemia emolitica Trombocitopenia Manifestazioni neurologiche

TTP forme cliniche ACUTA: piu’ frequente, ad andamento tumultuoso, fatale INTERMITTENTE: episodi occasionali ad intervalli irregolari CRONICA: piu’ rara, ad intervalli regolari di qualche mese (piu’ comune in eta’ pediatrica)

TTP laboratorio Piastrine < 10000 Hb < 8 bilirubina elevata reticolociti aumentati LDH elevato test di Coombs negativo GB >15000 (con forme immature Segni di CID secondaria

Sindrome di Gasser (UHS) Tipica dell’ eta’ pediatrica Incidenza max 6-12 mesi Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare (tossine Shigella) Trombocitopenia Insufficienza renale acuta Anemia emolitica intravascolare (schistociti) Proteinuria ed ematuria DI REGOLA: 1 EPISODIO

TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICA PSEUDOPIASTRINOPENIA IDIOPATICA Werlhof mal. collagene infezioni (HIV,HCV,etc) linfomi farmaci SECONDARIA ALLOANTICORPI porpora neonatale post-trasfusionale

TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICA caratteristiche eziologiche ALLOANTICORPI porpora neonatale post-trasfusionale post-trapianto MISTE SLE, RA, APs infezioni virali tumori linfomi AUTOANTICORPI ITP farmaci

TROMBOCITOPENIA IMMUNOGICA caratteristiche cliniche 2.5-3.5/100000/anno PREVALENZA ESORDIO ACUTO ITP virale neonatale farmaci CRONICO ITP virale EMORRAGIE ACUTE plts <20000 CRONICHE modeste TROMBOSI in presenza di LAC, APA SPLENOMEGALIA rara

Fattori di rischio per PIASTRINOPENIE FARMACOLOGICHE Età >60 anni o < 1 mese Sesso femminile Anamnesi positiva Presenza di nefropatie e/o epatopatie Associazione con particolari allotipi HLA

ITP Criteri diagnostici maggiori Assenza di pattern familiare Ridotta sopravvivenza piastrinica Megacariociti normali/aumentati Aumentato volume piastrinico Esclusione di cause di piastrinopenia secondaria (farmaci, altre patologie autoimmuni, virosi, linfomi, malattie epato-spleniche