Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010 Farmaci Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010

Farmaci Raccomandazione Perché Prima di (ri-)prescrivere un farmaco ad una donna in età fertile (ri-) valutare con attenzione i reali vantaggi e considerare anche la possibilità di una gravidanza non desiderata e non programmata. I pochi farmaci “teratogeni” vanno prescritti solo dopo un test di gravidanza negativo, all’inizio del ciclo e con adeguata informazione sul controllo della fertilità. Informare tutte le donne che non escludono la possibilità di una gravidanza di consultare il proprio medico di fiducia prima di acquistare un farmaco da banco. Perché Il rischio riproduttivo associato ai pochi farmaci “teratogeni” è quasi totalmente prevenibile. Pochi farmaci possono essere definiti innocui allo sviluppo embrionale. Per la stragrande maggioranza dei farmaci un piccolo rischio teratogeno non può essere escluso, ed è quindi ragionevole applicare il principio di massima precauzione.

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Chinino (> 2 gr./die come induttore di aborto, non più usato) Varie tipologie, difetti arti, ipoplasia nervo uditivo, sordità e anomalie SNC Streptomicina, kanamicina; dose dipendente 3° trim Danno al nervo vestibolare e acustico 8-10% Antitumorali (antimetaboliti, alchilanti , antifolici ed altri) Abortività, Difetti craniofacciali, degli arti, del SNC, cardiaci, IUGR 14-17% Androgeni (testosterone e estroprogestinici ad azione androgena); > 8°-10° sett. Virilizzazione dei feti di sesso femminile 1-18% per nor-etisterone Commento In questa diapositiva e nelle prossime vengono elencati i farmaci teratogeni e le condizioni in cui esplicano questa azione (es.: alto dosaggio) . La frequenza riferita nella terza colonna riguarda la frequenza del difetto osservata tra gli esposti (rischio assoluto), comprende sia quella associata al farmaco che quella non associata al farmaco e dovuta ad altre cause. Quando la casella è vuota significa che non è possibile stabilire una frequenza tra gli esposti, va presunta come bassa. Gli antitumorali comprendono aminopterina, metotrexato, ciclofosfamide e alcuni immunosoppressori come la ciclosporina. Tutti hanno un rischio teorico di provocare malformazioni, ma i dati clinici non sono sempre validi e consistenti soprattutto a causa della casistica limitata. Un articolo di revisione utile è : Brent RL. Environmental causes of human congenital malformations: the pediatrician's role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics. 2004 Apr;113(4 Suppl):957-68. Si consiglia anche di far riferimento a AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco. Farmaci e gravidanza. 2005; www.farmaciegravidanza.org Negli Stati Uniti è anche comune la classificazione del rischio teratogeno dei farmaci, eseguita dalle ditte farmaceutiche. Classificazioni del rischio farmacologico relativo alla gravidanza: Già dal 1984, gli USA, la Svezia e l'Australia hanno introdotto sistemi che classificano i farmaci per categoria di rischio materno-fetale. Riportimao qui quella utilizzata negli USA Categoria A = Studi controllati nell'uomo non hanno dimostrato un rischio per il feto nel I trimestre (e non c'è evidenza di rischio nella seconda parte della gravidanza), e la possibilità di danno fetale sembra remota. Categoria B = Studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto ma non esistono studi controllati sull'uomo oppure, studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza). Categoria C = Studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogeno, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Categoria D = C'è un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci). Categoria X = Studi negli animali o nell'uomo hanno evidenziato anomalie fetali o c'è evidenza di rischio fetale basato sull'esperienza umana o entrambe le situazioni, e il rischio dell'uso del farmaco in gravidanza chiaramente supera ogni possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne che sono o potrebbero diventare gravide. Questa classificazione, ed altre, risultano in realtà spesso poco esaurienti, non sempre aggiornate, così da creare difficoltà di interpretazione per i medici ed ansia nelle donne. Se rappresentano, dunque, un buon punto di partenza per la valutazione del rischio farmacologico, vanno, comunque, integrate sempre con i dati di letteratura più recenti e con una accurata valutazione clinica del singolo caso. Riferimenti bibliografici TERIS Catalog 2004 3

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Danazolo > 200mg/die; > 8°-13° sett., Virilizzazione dei feti di sesso femminile; Fino a 50% Aminoglutetimide -3° trim Virilizzazione dei feti di sesso femminile Tetracicline 2° - 3° trim Alterazione colore dentatura decidua, ritardo di crescita Talidomide Sindrome tipica: focomelia, microtia, cardiopatia > 40% Idantoina (Fenitoina), Sindrome tipica: ipertelorismo, ipoplasia ossa nasali, ipoplasia distale delle dita; LPS 5-10% 4

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Cumarinici (Warfarina) Sindrome tipica: ipoplasia ossa nasali, displasia punctata epifisaria (6-10° sett); fetopatia con difetti cerebrali e microemorragie (3° trim) 5-10% SSRI (paroxetina) Cardiopatie (difetti settali) (1° trim), sindrome da astinenza neonatale (3° trim) OR = 1.99 Litio Cardiopatie- Anomalia di Ebstein (1° trim); Aritmia, ipoglicemia alterazione funzionalità tiroidea, diabete insipido, floppy infant syndrome (2-3° trim) Anomalia di Ebstein < 1% Riferimenti bibliografici SSRI - Paroxetina Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, Boskovic R, O'Brien L, Malm H, Bérard A, Koren G. Paroxetine and congenital malformations: meta-Analysis and consideration of potential confounding factors. Clin Ther. 2007 May;29(5):918-26. Review. RESULTS: Based on the studies analyzed, first-trimester paroxetine exposure was associated with a significant increase in the risk for cardiac malformation (odds ratio [OR], 1.72; 95% CI, 1.22-2.42). CONCLUSIONS: Based on the results of this metaanalysis, first-trimester exposure to paroxetine appears to be associated with a significant increase in the risk for cardiac malformation. However, a detection bias cannot be ruled out as contributing to the apparent increased detection of cardiovascular malformation of children exposed in utero to paroxetine. A significantly greater number of women were using paroxetine for anxiety or panic when compared with women using other SSRIs. O'Brien L, Einarson TR, Sarkar M, Einarson A, Koren G. Does paroxetine cause cardiac malformations? J Obstet Gynaecol Can. 2008 Aug;30(8):696-701. BACKGROUND: Debate has recently arisen about the safety of paroxetine use in pregnancy, prompted by reports of increased risks for cardiac defects following first trimester exposure. METHODS: We conducted a meta-analysis of nine studies. RESULTS: Three case-control studies (N = 30,247) found no increased risk of congenital malformations associated with paroxetine (OR = 1.18; 95% CI 0.88-1.59). Cardiac malformation rates were similar (1.1% each) and within population norms (0.7-1.2%). Six cohort studies (N = 66,409) found a non-significant weighted average difference of 0.3% (95% CI -0.1-0.7%; P = 0.19). CONCLUSION: First-trimester exposure to paroxetine does not appear to be associated with increased rates of cardiac malformations. This information should be reassuring to prescribing physicians and women who require treatment with paroxetine in pregnancy. Pedersen LH, Henriksen TB, Vestergaard M, Olsen J, Bech BH.Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study. BMJ. 2009 Sep 23;339:b3569. doi: 10.1136/bmj.b3569. OBJECTIVE: To investigate any association between selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) taken during pregnancy and congenital major malformations. DESIGN: Population based cohort study. PARTICIPANTS: 493 113 children born in Denmark, 1996-2003. MAIN OUTCOME MEASURE: Major malformations categorised according to Eurocat (European Surveillance of Congenital Anomalies) with additional diagnostic grouping of heart defects. Nationwide registers on medical redemptions (filled prescriptions), delivery, and hospital diagnosis provided information on mothers and newborns. Follow-up data available to December 2005. RESULTS: Redemptions for SSRIs were not associated with major malformations overall but were associated with septal heart defects (odds ratio 1.99, 95% confidence interval 1.13 to 3.53). For individual SSRIs, the odds ratio for septal heart defects was 3.25 (1.21 to 8.75) for sertraline, 2.52 (1.04 to 6.10) for citalopram, and 1.34 (0.33 to 5.41) for fluoxetine. Redemptions for more than one type of SSRI were associated with septal heart defects (4.70, 1.74 to 12.7)). The absolute increase in the prevalence of malformations was low-for example, the prevalence of septal heart defects was 0.5% (2315/493 113) among unexposed children, 0.9% (12/1370) among children whose mothers were prescribed any SSRI, and 2.1% (4/193) among children whose mothers were prescribed more than one type of SSRI. CONCLUSION: There is an increased prevalence of septal heart defects among children whose mothers were prescribed an SSRI in early pregnancy, particularly sertraline and citalopram. The largest association was found for children of women who redeemed prescriptions for more than one type of SSRI. 5

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Dietilstilbestrolo (NON più in commercio) Difetti dei genitali; carcinoma a cellule chiare della vagina Penicillamina Cutis laxa Indometacina dopo le 27-28 sett Chiusura precoce del dotto di Botallo, oligoidramnios e danno renale, rischio emorragico RR=15 Altri FANS Cardiopatie, LPS ( I trimestre) Come per indometacina ( II –III trimestre) Cardiopatie OR:1.7 LPS OR: 2.7 6

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Ergotamina (dosi elevate) Difetti da ipovascolarizzazione ACE – Inibitori, Difetti cardiaci e SNC (1° trim.) [?] Displasia renale e sua sequenza; dotto arterioso pervio, difetti di osseficazione ossa craniche (2-3° trim) Inibitori di-idro-folato-reduttasi (Sulfa - trimethroprim, AED) Difetti del tubo neurale, cardiopatie, LS, pre-eclampsia, RCF Variabile, non ben definito Acido valproico Spina bifida, difetti cardiaci, ipospadia, craniosinostosi, anomalie facciali Malf tot = 7,5% Spina bifida = 1.5- 2% Matok I, Gorodischer R, Koren G, Landau D, Wiznitzer A, Levy A. Exposure to folic acid antagonists during the first trimester of pregnancy and the risk of major malformations. Br J Clin Pharmacol. 2009 Dec;68(6):956-62. Wen SW, Zhou J, Yang Q, Fraser W, Olatunbosun O, Walker M. Maternal exposure to folic acid antagonists and placenta-mediated adverse pregnancy outcomes. CMAJ. 2008 Dec 2;179(12):1263-8. Free Full Text Meijer WM, de Walle HE, Kerstjens-Frederikse WS, de Jong-van den Berg LT. Folic acid sensitive birth defects in association with intrauterine exposure to folic acid antagonists. Reprod Toxicol. 2005 Jul-Aug;20(2):203-7. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Neural tube defects in relation to use of folic acid antagonists during pregnancy. Am J Epidemiol. 2001 May 15;153(10):961-8. Free Full Text 7

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Retinoidi sistemici Aborto. Sindrome tipica: malf cerebrali e auricolari, cardiopatie. Difetti cognitivi Aborto = 40% Sindrome = 26% Difetti cognitivi = 30% Amiodarone (antiaritmico con iodio); > 10° sett. Ipotiroidismo neonatale Carbamazepina Spina bifida, dismorfismi minori , ritardo di sviluppo Spina bifida 0.6-1.7% Benzodiazepine (alte dosi) Dismorfismi minori e deficit sviluppo psico-motorio, s da astinenza neonatale < 1‰ 8

Farmaci teratogeni e loro effetto Farmaco/Gruppo Difetti principali Rischio Misoprostolo (dosi elevate per induzione aborto o inefficacia) Malformazioni in generale Difetti da ipovascolarizzazione RA <> 7% (OR=3.65) S di Moebius RR = 25; Ipo/agenesie arti terminali = 0.36% Vitamina A (> 10.000 UI/die) Difetti da alterata migrazione cellule cresta neurale RR = 2-4 Corticosteroidi sistemici Schisi orali RR = 0.15-0.2% Metimazolo (tiamazolo, carbimazolo) Sindrome tipica: aplasia cute dello scalpo, atresia esofagea, atresia delle coane. Ipotiroidismo e gozzo fetale Rischio < 1% Iodio (ipo o iper >10 sett) Gozzo, ipotiroidismo, cretinismo Minoxidil Ipertricosi neonatale Opaleye ES, Coelho HL, Schüler-Faccini L, de Almeida PC, dos Santos EC, Ribeiro AJ, Costa Fda S. [Evaluation of the teratogenic risks in gestations exposed to misoprostol]. Rev Bras Ginecol Obstet. 2010 Jan;32(1):19-35. Free Full Text 9

Farmaci teratogeni ??? Farmaco/Gruppo Difetti principali Commento Micofenolato mofetile A-microtia, dismorfismi facciali, rene ectopico, anomalie della linea media (es.: agenesia corpo calloso) Solo case report Bupropione Cardiopatie congenite (difetti del cuore sinistro) Uno studio OR = 2.6 (1.2-5.7) Efavirenz Mielomenigocele ?? Metanalisi 11 studi coorte e 5 caso-controllo negativa Aspirina Oloprosencefalia Uno studio recente di buona qualità: aOR=3.4 (1.6-6.9) Ford N, Mofenson L, Kranzer K, Medu L, Frigati L, Mills EJ, Calmy A. Safety of efavirenz in first-trimester of pregnancy: a systematic review and meta-analysis of outcomes from observational cohorts. AIDS. 2010 Jun 19;24(10):1461-70. CONCLUSION: We found no increased risk of overall birth defects among women exposed to efavirenz during the first trimester of pregnancy compared with exposure to other antiretroviral drugs. Prevalence of overall birth defects with first trimester efavirenz exposure was similar to the ranges reported in the general population. However, the limited sample size for detection of rare outcomes such as neural tube defects prevents a definitive conclusion. 10

Farmaci teratogeni più comunemente usati ed interventi di prevenzione Farmaco Intervento Retinoidi Talidomide Litio Cumarinici (warfarina) Uso solo in casi refrattari ad altre terapie o strettamente necessari. Test di gravidanza prima della prescrizione, controllo sicuro della fertilità per tutta la durata del trattamento Farmaci anti-epilettici Valutazione periodica della necessità del trattamento e della scelta di una monoterapia; evitare acido valproico, eventualmente a lento rilascio

Farmaci teratogeni più comunemente usati ed interventi di prevenzione Utilizzo giudizioso in tutte le donne in età fertile, sospendere ed utilizzare le alternative in vista della gravidanza ACE inibitori Inibitori angiotensina II SSRI (paroxetina) Metimazolo Sulfamidici Aspirina e FANS Steroidi sistemici Ergotamina Ormoni ad azione androgena Vitamina A > 2.500 UI Informazione anticipata sull’utilizzo di paracetamolo per mantenere la temperatura sotto 38° in caso di febbre in gravidanza (1° trimestre)