VARIABILITA’ DELL’ASMA Gravità sintomi Allergene Infezione virale Riduzione terapia FATTORI SCATENANTI IL BRONCOSPASMO

Clinical Features Before Treatment Classification of Severity CLASSIFY SEVERITY Clinical Features Before Treatment Nocturnal Symptoms Symptoms FEV1 or PEF Continuous Limited physical activity STEP 4 Severe Persistent  60% predicted Variability > 30% Frequent 60 - 80% predicted Variability > 30% STEP 3 Moderate Persistent Daily Attacks affect activity > 1 time week STEP 2 Mild Persistent > 2 times a month  80% predicted Variability 20 - 30% > 1 time a week but < 1 time a day < 1 time a week Asymptomatic and normal PEF between attacks STEP 1 Intermittent  80% predicted Variability < 20%  2 times a month The presence of one feature of severity is sufficient to place patient in that category.

1 2 3 4 5 LEVEL OF CONTROL TREATMENT OF ACTION TREATMENT STEPS controlled partly controlled uncontrolled exacerbation LEVEL OF CONTROL maintain and find lowest controlling step consider stepping up to gain control step up until controlled treat as exacerbation TREATMENT OF ACTION REDUCE INCREASE TREATMENT STEPS REDUCE INCREASE STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5

COME SI PUO’ “VALUTARE” L’ASMA ED IL SUO TRATTAMENTO? Presenza e frequenza dei sintomi Utilizzo di broncodilatatori Esacerbazioni Qualità della vita Funzionalità respiratoria (PEFR) Iperreattività bronchiale Eosinofili escreato Ossido nitrico (eNO) Leucotrieni urinari Remodelling CLINICA FUNZIONE BIOLOGIA ISTOLOGIA

Uno strumento di controllo: ACT

L’uso dell’ACT e l’esame spirometrico sono ugualmente efficaci per identificare “casi” di asma non controllato. LeNoir M. et al. Curr Med Res Opin 2006;22(1) L’ACT ha un valore predittivo maggiore del FEV1 nel determinare il controllo dell’asma, tuttavia la migliore strategia consiste nell’uso di entrambi gli strumenti. Sorkness CA, et al. J Allergy Clin Immunol 2004;113 (2)

Criticita’ Si valuta solo l’ultimo mese o l’ultima settimana I sintomi indagati con i questionari possono essere correlabili non solo ad asma ma a comorbilita’ o a patologie non asmatiche asma associate o a “non asma” Bisogna tener conto dei differenti fenotipi di asma (es:asma stagionale allergica)

Asthma: defining of the persistent adult phenotypes Identification of phenotypes Overlap Interactions Variations In the catègory of early onset, 3 phenotypes are important: allergic, eosinophilic steroid responsive, and exercise-induced. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes Sally E Wenzel The Lancet 2006, 368 : 804-13 11

ASTHMA? CLINICAL PHENOTYPE Intermittent Persistent Brittle Steroid resistant Near fatal Late onset AETIOLOGY Allergens Occupational Aspirin Exercise Infectious Vasculitis Aspergyllosis BIOLOGIC PHENOTYPE Neutrophilic Eosinophilic Mixed Pauci-granulocytic PATHOGENESIS PRESENTATION IgE-MEDIATED Inhalants Occupational Aspergyllosis NON IgE-MEDIATED Occupational Viral Intrinsic Exercise ISOLATED Inalants Occupational Exercise Aspirin EPIPHENOMENON Vasculitis Aspergyllosis

TYPE 1 TYPE 2

Near-fatal asthma (NFA) is described as acute asthma associated with a respiratory failure, or arrest, or arterial carbon dioxide tension greater than 50 mmHg, with or without altered consciousness

Asthma with fixed obstruction THE ASTHMA PATIENT WHO IS BECOMING A COPD COPD: FIXED OBSTRUCTION ASTHMA WITH FIXED OBSTRUCTION ASTHMA: REVERSIBLE OBSTRUCTION

SEVERE ASTHMA “Uncontrolled” “Difficult to treat” “Refractory” “Steroid-resistant” “Near-fatal“ Fixed obstruction “Brittle”

Alcune definizioni di asma grave ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma) Almeno una riacutizzazione nell’ultimo anno nonostante dosi di steroide inalatorio >1200 mcg beclometasone (o equivalenti) e/o ricorso a steroide orale TENOR (The Epidemiology and Natural History, Outcome and Treatment Regimens) >1 esacerbazioni nell’ultimo anno o >1 terapie con steroide orale o >1 visite extra nonostante l’uso di almeno 3 farmaci per l’asma American Thoracic Society 1 criterio maggiore tra: steroide orale per >50% dell’anno o uso di dose massimale di steroide inalatorio. 2 criteri minori tra: uso quotidiano di salbutamolo; 1 episodio di asma quasi fatale; VEMS<80%; almeno un altro farmaco oltre a steroide inalatorio; rapido peggioramento se riduzione del 25% dello steroide inalatorio

Outcome: Asthma Control Part 4: Long-term Asthma Management Stepwise Approach to Asthma Therapy - Adults Outcome: Best Results Outcome: Asthma Control ? Controller: Daily inhaled corticosteroid Daily long –acting inhaled β2-agonist plus (if needed) Controller: Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled β2-agonist Controller: Daily inhaled corticosteroid Anti IgE Methotrexate Cyclosporin Anti TNF IFN Controller: None -Theophylline-SR -Leukotriene -Long-acting inhaled β2- agonist -Oral corticosteroid Reliever: Rapid-acting inhaled β2-agonist prn STEP 1: Intermittent STEP 2: Mild Persistent STEP 3: Moderate Persistent STEP 4: Severe Persistent

SEVERE ASTHMA (Control) NEAR FATAL ASTHMA (respiratory failure)

Discordant Inflammation Discordant Symptoms Concordant disease Discordant Inflammation Discordant Symptoms Refractory Asthma Eos Inflammation Symptoms EARLY SYMPTOM PREDOMINANT Non-eosinophilic Normal BMI High symptom expression OBESE FEMALE NON EOSINOPHILIC High symptom expression Concordant symptoms, inflammation & airway dysfunction EARLY ONSET ATOPIC INFLAMMATION PREDOMINANT Late onset Greater proportion of males Few daily symptoms Mixed middle aged cohort Few symptoms No airway inflammation Little airway dysfunction

CLINICA: SINTOMI/CONTROLLO/ FARMACI/QOL FUNZIONE: SPIROMETRIA BIOLOGIA: CELLULE/ENO ISTOLOGIA: REMODELLING PROTEOMICA GENETICA

…IL PAZIENTE PERCEPISCE (le limitazioni, il disagio, il malessere). NOI MISURIAMO…. (i sintomi, i farmaci, la funzione) …IL PAZIENTE PERCEPISCE (le limitazioni, il disagio, il malessere). “QUALITA’ DELLA VITA”

QoL and Asthma Med Line 1990-2003 (1078 papers)

HRQoL of Life and Other Patient-Reported Outcomes in the European Centralized Drug Regulatory Process: A Review of Guidance Documents and Performed Authorizations of Medicinal Products 1995 to 2003 Á Szende, NK Leidy, D Revicki Value Health, 2005 There was a trend toward increasing HRQL and other PRO claims in regulatory documents of pharmaceutical products in recent years, with the proportion exceeding 30% from 1999 to 2003.

Many studies have shown that the correlation between clinical asthma status and QoL is only weak to moderate However this relationship has never been explored to determine if the weakness is due to noise of measurement or if QoL is a distinct component of asthma health status

COME SI PUO’ “VALUTARE” L’ASMA ED IL SUO TRATTAMENTO? Presenza e frequenza dei sintomi Utilizzo di broncodilatatori Esacerbazioni Qualità della vita Funzionalità respiratoria (PEFR) Iperreattività bronchiale Eosinofili escreato Ossido nitrico (eNO) Leucotrieni urinari Remodelling CLINICA FUNZIONE BIOLOGIA ISTOLOGIA

Diagnosi di asma: ostruzione al flusso aereo Si raccomanda di identificare l’ostruzione sulla base del FEV1/VC <5° percentile del predetto (<88% del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS ’05). FEV1/ VC Potenzialmente sottodiagnosticati L’uso di FEV1/VC < 0.70 sovrastima l’ostruzione negli anziani e la sottostima nei giovani. Limite inferiore della normalitá Potenzialmente sovradiagnosticati età

ATS Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing 1999

MONITORAGGIO DEL PEF Misura il flusso di aria espulso con la massima forza possibile. Si esegue 2 volte al giorno, eseguendo ogni volta 3 prove, di cui si sceglie il valore di PEF più alto. Tali valori vengono quindi riportati su un “diario del respiro”. Vedere i diari compilati!!!!! SCARSA ADERENZA

A randomized trial comparing PEF and symptoms in the management of asthma 1000 800 Beta2 PEF 600 Beta2 Sym Inhaled medications doses ICS PEF 400 ICS Sym 200 2 4 6 8 Turner et al. AJRCCM 1998

Compliance with PEF monitoring in home management of asthma Percent of correct readings: 60 50 40 0-25 Percent of patients 30 26-50 20 51-75 10 76-100 1 6 12 Cotè et al., Chest 1998 Months

COME SI PUO’ “VALUTARE” L’ASMA ED IL SUO TRATTAMENTO? Presenza e frequenza dei sintomi Utilizzo di broncodilatatori Esacerbazioni Qualità della vita Funzionalità respiratoria (PEFR) Iperreattività bronchiale Eosinofili escreato Ossido nitrico (eNO) Leucotrieni urinari Remodelling CLINICA FUNZIONE BIOLOGIA ISTOLOGIA

0.05 Eosinofile Neutrofile NS                                   Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations Jayaram, ERJ 2006

REMODELLING IN ASTHMA Epithelial disruption Basement membrane thickening Smooth muscle hyperthrophy-hyperplasia Mucous gland metaplasia Incresed vasculature Matrix changes

desquamation BM thickening Smooth muscle hyperthrophy

Senna, Passalacqua, Lombardi, Allergy 2006

Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. Smith, NEJM 2005

FENO per la diagnosi e il monitoraggio dell’asma (II) Il monitoraggio di FENO permette di valutare se l’asma è ben controllata soprattutto nei pazienti steroido-naive ed in coloro che sono in trattamento con dosaggi di CS inalatori medio-bassi (Smith NEJM 2005, Shaw AJRCCM 2007, Michils ERJ 2008). Valori di FENO <25-30 ppb si associano di norma ad un buon controllo (Gelb Chest 2006, Michils ERJ 2008). Il monitoraggio di FENO può aiutare a predire le riacutizzazioni in pazienti controllati dalla terapia in cui gli steroidi vengono ridotti o sospesi (Pijnenburg Thorax 2005, Zacharasiewicz AJRCCM 2005) L’uso del FENO per adeguare la terapia antinfiammatoria non è stato confermato dagli studi più recenti (Szefler Lancet 2008; DeJongste AJRCCM 2009) © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 42 42

Cazzoletti, Cerveri et al, JACI 2007 DISTRIBUZIONE DEL CONTROLLO DELL’ASMA IN EUROPA (468 soggetti con asma attuale diagnosticata dal medico che usano CSI negli ultimi 12 mesi) (ECRHS II; 1999-2002) Controlled Partially controlled Uncontrolled 15% 49% 36% Cazzoletti, Cerveri et al, JACI 2007

Asthma control in Europe : a real world evaluation based on International population-based study 6 pazienti su 7 asmatici che utilizzano steroidi non raggiungono nell’ultimo anno un buon controllo della malattia . La maggior parte dei soggetti con malattia non controllata sono sottotrattati L’italia e’ il paese dove si usano meno corticosteroidi inalatori e i pazienti hanno l’asma meno controllata Tra i pazienti che assumo steroidi solo il 30% ha un piano terapeutico scritto e solo il 22% ha eseguito una spirometria nell’ultimo anno L’asma poco controllata e’ associata a tosse cronica, sovrappeso e sensibilizzazione al Cladosporium

POSSIBLE REASONS FOR THE LACK OF CONTROL Non compliance Suboptimal treatment Poor technique Wrong diagnosis Comorbidities Vasculitis Aspergyllosis COPD Vocal cord dysfunction Eosinophilic pneumonia Sinusitis Infection GERD Obesity

© 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it Fattori di rischio per non aderenza alla terapia farmacologica e comportamentale Legati ai farmaci Non legati ai farmaci Rifiuto della malattia Sfiducia nella Medicina “Tradizionale” Non comprensione delle informazioni fornite Mancanza di adeguate informazioni, spiegazioni, dimostrazioni pratiche Impossibilità e/o difficoltà a sottrarsi ai fattori di rischio ambientali (lavoro, scuola, domicilio) e comportamentali (tabagismo) Difficoltà nell’utilizzo del dispositivo inalatorio Regime terapeutico complicato Effetti collaterali Diffidenza/paura dei farmaci Riferimento slide n. 126-127, 169-170 © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 46

SOMMINISTRAZIONE DELLE CURE Scelta dell’inalatore Fattori da considerare nella scelta dell’inalatore Quadro clinico e caratteristiche del paziente La capacità del paziente di utilizzare correttamente l’inalatore L’esperienza e la capacità del paziente di utilizzare un particolare inalatore La disponibilità della combinazione farmaco/device Il tempo necessario per istruire adeguatamente il paziente e per monitorarne l’uso appropriato La possibilità di utilizzare un unico tipo di device Il costo della terapia Melani et al, AAAI 2004 © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 47 47

Le comorbilità nell’asma Boulet, ERJ 2009 © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 48

Cruz, Allergy 2008

ERJ 2005 Severe chronic sinus disease and psychological dysfunctioning were the only independently associated factors (adjusted OR 5.5 and 11.7, respectively)

Patologie che simulano l’asma Si possono associare alla Asma e peggiorarla VCD Sindrome da iperventilazione ABPA S.Churg Strauss Ricordarle come diagnosi differenziali In asma mal controllata

GRAZIE!!! Contattateci a: passalacqua@unige.it canonica@unige.it