Differenziazione neuroendocrina: ricadute cliniche
Cellule neuroendocrine normalmente localizzate in acini e dotti AR, PSA neg, non proliferanti controllo di proliferazione, omeostasi, secrezione ChrA e B, CCK, GRP, istamina, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al. transdifferenziazione cellulare
Cellule neuroendocrine >NE >aggressività biologica >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >peggiore prognosi Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED
Cellule neuroendocrine e oncologia Cellule NE vere Carcinomi NE puri Prevalenza : <0.1% Rapida evoluzione Pessima prognosi Cellule NE transdifferenziate da PCa Adenocarcinomi prostatici con NED Prevalenza: 5-100% Lenta (?) evoluzione Prognosi cattiva
Compartimento epiteliale PCa + NED Compartimento stromale T E R A Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino PCa + NED Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines
Attività neuroendocrina prostatica Monitoraggio NED? Quali markers? Plasmatici (ChrA) meglio di IHC? Tessuto bioptico o naive? Quali kit per dosaggio ChrA? Quali cut off per dare una positività? Poche certezze, molte speculazioni!
Neuroendocrine-differentiation Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323
chromogranin-A
NeuroD1 & ChrA in PCa Neuro-D1 differentiation typical NE cells, rare, ChrA+, Serotonin+, probably AR+ hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory loops, stromal-epithelial interactions Neuro-D1 NeuroD1 proliferation differentiation NE cell differentiation or trans-differentiation towards NE phenotype Prostate cell NE and prostate cells homeostasis and proliferation androgen deprivation therapy cAMP induction adrenergic agents (stress)
NE cell Prostate cell Proliferation Androgen-independence Via CXCR2 TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin, bombesin GABA imidazol-4-acetate indol-3-acetate glicine IL8 AR activation increased AR activity increased AR sensitivity Prostate cell Via CXCR1 Proliferation Androgen-independence stimulation autocrine loop
Variazione dei recettori per la somatostatina durante la progressione dei tumori neuroendocrini puri e dell’adenocarcinoma prostatico Normal NE cells Well differentiated NE tumor Undifferentiated SST + SST - SST- Normal epithelial cells Primary adenocarcinoma SST- Undifferentiated adenocarcinoma SST+
Nuovi concreti spazi terapeutici Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare e/o della sintesi e della neurotrasmissione Analoghi somastostatina Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)
Quale ricaduta clinica?
A journey of one thousand miles begins with a single step. Lao-Tzu
Compartimento epiteliale Compartimento stromale Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines
Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Inibitori di serotonina inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano riduzione di ca. 40% della crescita tumorale nel topo
Compartimento epiteliale Compartimento stromale Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines
Somatostatina &Co. Somatostatina e analoghi sono stati usati in varie forme di neoplasie endocrine con vario successo meccanismo di azione più complesso e mediato da mediatori secondari (IGF) Problematiche relative alle isoforme recettoriali
Somatostatina Effetti indiretti Effetti diretti Inibizione fattori di crescita e ormoni Riduzione angiogenesi Effetto immunomodulatorio Inibizione segnali mitogeni Induzione apoptosi
Somatostatina &Co. Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici) Ottimo profilo di tollerabilità (che gli estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve Non monoterapia Non ci sono RCT Proposta Schmid, Urol Int 2008; 81: 17-22 Nelson, PCPD 2006; 1-9
Proposta KPNE-GSTU-09 Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-III 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e soggettiva CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un mese CGA superiore al limite massimo della norma
Proposta KPNE-GSTU-09 Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità + Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi mantenimento della terapia nei responders per complessivi 12 mesi
Conclusioni Difficoltà a monitorare un’attività su cui interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, natura focale NED Meglio outcomes come variabili paziente- dipendente (dolore, QoL, PS) Necessità di studi clinici di buona qualità
Suggerimenti Non ChrA a tutti! Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutiche Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicità
Conclusioni : quale strategia? Opzione 1 Opzione 2 non specifica solo citotossica efficace su sopravvivenza e non su QoL bersaglio NE prima proapoptotica e poi citotossica miglioramento sopravvivenza e QoL Chemioterapia Antisurvival + ormoni