La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi Silvio V Bertoli IRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano

Sclerosi - Neoangiogenesi Sclerosi (spessore sottomesoteliale) Neoangiogenesi Neoangio Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)

Lesioni Istopatologiche della Membrana Peritoneale Perdita di mesotelio Fibrosi submesoteliale Neoangiogenesi

Membrana Peritoneale Alterazioni istopatologiche secondarie a esposizione prolungata alle soluzioni peritoneali biocompatibili Ripetuti episodi di infezioni peritoneale Infiammazioni croniche tipiche di condizioni di uremia

Epidemiologia Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di osservazione Mortalità: 30 – 50 % Tempo medio in DP: 4-6 anni Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD, Trapianto) Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium: A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.

Le Evidenze Cliniche EPS è frequente in DP a lungo termine Il tempo in DP ha un ruolo importante In alcuni casi la peritonite è un fattore di rischio In molti casi si manifesta dopo la sospensione della DP

I protagonisti Elementi cellulari Mediatori infiammatori Mesotelio Fibroblasti Mediatori infiammatori Prodotti di glicazione (AGE) Fattori DP-correlati Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress ossidativo) Durata della DP Peritoniti

Cellule Mesoteliali Sono fondamentali nel preservare la membrana peritoneale integra Sono cellule “attive”, che rispondono agli stimoli dannosi con produzione di citochine, prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc Le soluzioni di DP danneggiano le cellule mesoteliali con diversi meccanismi Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un marcatore indiretto del mesotelio

Mobilizzazione Mesotelio Immunoistochimica per citocheratine (mesotelio): A) prima della DP C) dopo DP Le cellule mesoteliali sono migrate verso gli strati profondi (fibroblasti) Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

Fibroblasti Producono direttamente il collagene e la fibrosi Richiamano Macrofagi (MCP-1) Nella EPS hanno una alterata adesione alla matrice extracellulare Proliferazione policlonale Crescita e proliferazione (in vitro) stimolate dall’effluente peritoneale dei pazienti con EPS

Deplezione di Fibroblasti Modello sperimentale (topo) Riduzione della fibrosi dopo inibizione dei fibroblasti MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL 150-6; 702003

Citochine Studi in vitro hanno dimostrato un effetto pro-fibrotico delle citochine infiammatorie: IL – 1 B IL – 6 IL – 8 TGF – b – 1 Hepatocyte GF PDGF-AB Tutti questi fattori sono aumentati nell’effluente dei pazienti con EPS

TGF - beta Induce in modelli sperimetali la trasformazione di cellule mesoteliali in fibroblasti Inoltre aumenta lo spessore della matrice Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

Effettori non proteici Prostaglandine, cicline e trombosani sono sintetizzate dalla COX-2 in risposta agli stimoli infiammatori Hanno un ruolo “pro” proliferativo YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588

Prodotti di Glicazione (AGE) Prodotti non enzimatici di glicazione proteica (diabete/glucosio) Non hanno un ruolo funzionale specifico Esiste un recettore (R-AGE) in grado di indurre attivazione cellulare (eNOS, Proteina Kinasi C, molecole di adesione, etc) Attivazione TGF-b

RAGE e peritoneo In DP è espresso a livello mesoteliale, fibroblastico e vascolare Ridotto con Ab specifici Ab-RAGE riduce fibrosi DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;2019-2028-2003

Soluzioni di DP: bioincompatibilità EFFETTI LOCALI: Glucosio, pH acido, Iperosmolarità, Lattato, Plastificanti, GDPs EFFETTI SISTEMICI: metabolismo citochine rimozione di acqua-soluti Stress ossidativo

Stress Ossidativo e GDP Le soluzioni “standard” danneggiano il mesotelio (CA 125 basso) Soluzioni a bassi GDP aumentano il CA 125 Riduzione del danno mesoteliale causa minore infiammazione WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66; 408-418 2004

Ruolo pH Un pH acido induce dopo 40 giorni lo sviluppo di fibrosi peritoneale, mentre un pH 7 modifica poco la membrana L’esposizione cronica è uno stimolo costante alla fibrosi NAKAMOTO H. et All PDI Vol. 21 suppl.3; 350-353 2001

CA 125 e pH Soluzioni pH 7 (Lattato/Bic) hanno una buona biocompatibilità e mantengono il mesotelio intatto. GARCIA H. et al, PDI vol. 23; 375-380: 2003

Conseguenze DP Cosa succede alla membrana peritoneale durante la DP a lungo termine? Sclerosi peritoneale semplice Ispessimento mesoteliale/submesoteliale Neoangiogenesi 97 ± 38 gr 158 ± 49 gr BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF. ORGANS 28;112-116 2005

Glucosio e citochine Aumento del TGF-B dopo esposizione prolungata a concentrazioni elevate (nero) di glucosio. HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59; 463-470 2001

Icodestrina Argomento dibattuto Non ha glucosio Associata a peritonite sterile Possibile ruolo proinfiammatorio NON correlata a sviluppo di EPS

Tempo di dialisi 57 ± 34 mesi 23 ± 7 mesi Stimoli continui al mesotelio ne inducono nel tempo la perdita e le alterazioni. BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; 112-116, 2005

Spessore membrana e tempo Relazione tra tempo di dialisi e spessore della membrana sotto mesoteliale Grande aumento dopo 4-6 anni WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc. Nephr. 13; 470-9, 2002

Peritoniti Studio sperimentale (topi) Controverso il ruolo nella EPS 1.67 peritoniti/topo 0.33 peritoniti/topo A 8 settimane i topi con più peritoniti avevano più fibrosi Controverso il ruolo nella EPS Mortier S. et al: PDI 23; 331-338:2003

Stimoli infiammatori peritoneali Alterazioni mesoteliali Citochine -> peristenza dell’infiammazione Fibrosi – Sclerosi semplice YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588, 2009

Meccanismi di fibrosi peritoneale Stimoli diversi nel tempo aumentano la composizione della matrice extracellulare La sclerosi semplice non ha un carattere evolutivo nel tempo Fraser D.J. et al, NDT vol 24: 3585-3588, 2009

Circolo Vizioso Noxae Citochine Mesotelio Macrofagi Fibroblasti Fibrosi

Evoluzione “a step” successivi Transplantation? Primo “hit”: fattori DP-correlati Secondo “hit”: necessario per sviluppare EPS

Dalla SS alla EPS? Substrato genetico individuale Necessita di un “secondo” evento Sospensione della peritoneale Peritoniti (>> fungine) Terapia immunosoppressiva (CsA-FK) Altri fattori non noti EPS non correlata a DP Rara nell’uomo Patologia veterinaria

EPS non DP-correlata Malattia rara Descritta nel 1907 per la prima volta Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000

Fattori di rischio di EPS non DP Condizioni che predispongono a un “second hit” Possibili eventi che si comportano da “second hit”

Conclusione Determinare quali fattori siano in grado di portare dalla SS alla EPS è di fondamentale importanza per impostare una strategia preventiva/terapeutica Identificare quali pazienti siano “per se” ad aumentato rischio di sviluppare EPS (varianti genetiche, diversa espressione di citochine) potrà essere importante nella loro gestione clinica.

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