CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder)

Tradizionalmente la patologia ossea e del metabolismo minerale veniva indicata con la denominazione di “osteodistrofia renale” limitando all’osso la denominazione di tale disturbo … Negli ultimi anni un crescente numero di evidenze ha mostrato che tali disturbi hanno un interessamento di tipo sistemico e si associano a calcificazioni cardio-vascolari, alterazioni della compliance arteriosa e alla mortalità cardiovascolare generale … Per questo motivo la KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ha raccomandato di integrare in una unica entità clinica le anomalie del metabolismo osseo e le calcificazioni extrascheletriche, e tale entità è stata denominata CKD-MBD.

CKD-MBD CKD-MBD Disturbi di omeostasi di Ca e P Metabolismo della vitamina D Patologia ossea metabolica Calcificazioni vascolari GIN 2009 S-3-10

Regolazione ormonale

1.25 (OH)2D3 La riduzione dei livelli circolanti di 1.25 (OH)2D3 rappresenta l’alterazione più precoce nel corso dello sviluppo dell’ IRC … seguita dall’ incremento del PTH … e da ultimo dalle alterazioni calcio-fosforiche GIN 2009 S11-17

Metabolismo della Vitamina D (1)

Metabolismo della vitamina D (2) Questa vitamina viene sintetizzata dalle cellule della cute come 7 deidrocolesterolo Prima idrossilazione a livello epatico (25OH-VitD3) Trasformata a livello renale nella forma attiva dalla 1-alfa-idrossilasi in 1.25 (OH2)D3 GIN 2009 S11-17

Metabolismo della vitamina D (3) La vitamin D Binding Protein (DBP) è una glicoproteina presente nel sangue che lega la 25OHD-DBP svolgendo un ruolo tampone ed evitandone il catabolismo La megalina è una proteina localizzata sul tubulo renale prossimale che riassorbe il complesso 25OHD-DBP Le azioni dell’ 1.25(OH)2D3 avvengono tramite il recettore specifico, il vitamin D receptor (VDR) GIN 2009 S11-17

GIN 2009 S18-22

… quindi (1) Il VDR è localizzato sugli organi classicamente coinvolti nel metabolismo minerale: paratiroidi, intestino, rene e osso… Gli effetti biologici sono: soppressione della sintesi, secrezione e crescita delle cellule paratiroidee Aumento dell’assorbimento intestinale di calcio Stimolazione dell’assorbimento di calcio a livello del tubulo distale renale Stimolazione degli osteoblasti e della osteoclastogenesi GIN 2009 S11-17

… quindi (2) La localizzazione dei VDR su numerosissimi altri organi quali mammella, colon fegato, prostat, cute, muscoli, pancreas, organi riproduttivi, sistema immunitario, tessuto emopoietico ed apparato cardiovascolare ha consentito di evidenziare nuovi ruoli biologici della vitamina D con effetti antiproliferativi e differenziativi... GIN 2009 S11-17

Paratormone

Azioni di PTH-Vitamina D

Fosforo in IRC Nell’IRC l’assorbimento intestinale del P è normale mentre è ridotta la sua escrezione renale. L’iperfosforemia è un potente stimolo sulle paratiroidi GIN 2009 11-17

Calcio in IRC Il metabolismo del calcio è strettamente legato a vitamina D e PTH Il suo riassorbimento è mediato da vit D che stimola la sintesi di TRPV/5 recettori per il riassorbimento intestinale-renale di Ca e dai recettori CaSR (calcium-sensing-receptor) L’ipocalcemia è un potente stimolo alla secrezione di PTH GIN 2009 11-17

GIN 2009 S18-22

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

IPS (iperparatiroidismo secondario) L’IPTS è determinato principalmente da tre fattori: a) deficit di vit D attiva b) iperfosforemia c) ipocalcemia Riduzione dei VDR e dei CaSR Stimolo parotideo alla proliferazione

Nuovi attori: l’asse FGF/KLOTHO nell’ IPS FGF 23 è un prodotto degli osteoblasti che mantiene omeostasi del P azione fosfaturica sul tubulo e inibizione della alfa-1-idrossilasi. Kloto: gene che mutato prodotto in prevalenza a livello renale che provoca nell’animale invecchiamento. Nel metabolismo calcico induce aumento di calcemia, fosforemia e calcitriolo con riduzione di PTH GIN 2009 11-17

Nuovi attori: l’asse FGF/KLOTHO nell’ IPS FGF/23 ha scarsa affinità con il proprio recettore … L’interazione di FGF/23 con Kloto aumenta l’azione ostodistrofica di FGF/23 FGF/23 è molto aumentata in IRC e pazienti dializzati ….forse FGF/23 rappresenta marker di remodelling osseo GIN 2009 11-17

GIN 2009 11-17

In IRC

Bone remodelling

Classification of renal osteodystrophy by bone biopsy Turnover Mineralizzazione volume Osteite fibrosa: incremento del turnover con normale mineralizzazione Osteomalacia: turnover ridotto con anomalie della mineralizzazione Adinamismo osseo: ridotto turnover con acellularità Forme miste: incremento del turnover con anomalie della mineralizzazione

CKD and Bone disease KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

Malattia CVD e CKD-MBD La CKD è una condizione associata ad elevata mortalità e la patologia cardiovascolare è la principale causa di morte nei pazienti in IRC i terapia conservativa o in dialisi La mortalità nei pazienti in dialisi è 5-500 volte superiore rispetto alla popolazione generale Il rischio dei pazienti nefropatici è diverso rispetto a quello della popolazione generale

GIN 2009 S3-10

CVD e CKD La CKD è una condizione che si associa frequentemente all’ “ossificazione” dell’intima e della media. la presenza di calcificazioni è stata correlata ad alterazioni disfunzionali delle arterie …tuttavia non esistono studi di intervento che dimostrino in modo chiaro che la riduzione della calcificazioni migliori la sopravvivenza Il fenomeno delle calcificazioni deve al momento essere considerato un marcatore piuttosto che un fattore etiologico GIN 2009 S3-10

CVD e iperfosforemia (1) Elevati livelli di fosforemia, del prodotto calcio-fosforo e del PTH incremento della fibrosi miocardica Ipertrofia e malattia microvascolare Aumento delle calcificazioni coronariche Calcificazioni valvolari morte da malattia coronarica e morte improvvisa GIN 2009 S3-10

CVD e iperfosforemia (1) L’ iperfosforemia è in grado di indurre una variazione fenotipica delle cellule muscolari lisce in cellule “osteoblasto-simili” che depongono vescicole della matrice ossea ricche di calcio e fosforo Calcinosi di Monckeberg GIN 2009 S3-10

CVD PTH e Vit D Un recente (e significativo) studio epidemiologico ha riportato l’associazione di alti livelli di PTH (>600 pg/ml) e ospedalizzazione da causa cardiovascolare Il deficit di vit D è un fenomeno frequente e precoce nel corso della CKD ed è stato anch’esso correlato all’aumento della mortalità cardiovascolare. GIN 2009 S3-10

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

Terapia dell’iperparatiroidismo secondario

VDRAs (vitamin D receptor activators) In IRC con la riduzione dei livelli di vitmaina D circolante si ha una riduzione dei VDR a livello paratiroideo con conseguente aumento della sintesi di PTH e iperplasia paratiroidea I VDRAs attivano i VDR e determinano una inibizione dei fattori di crescita e della proliferazione delle paratiroidi Tre generazioni di VDRAs: prima generazione (calcitriolo), terza generazione (paracalcitolo) GIN 2009 S30-35

VDRAs (vitamin D receptor activators) il paracalcitolo è il farmaco più interessante per il minore effetto iperfosforemico e ipercalcemizzante presenti nel calcitriolo, probabilmente dovuto alla diminuzione dell’assorbimento di calcio e fosforo a livello intestinale Ampia finestra terapeutica Minimo effetto su calcio e fosforo GIN 2009 S30-35

I chelanti del P

Calciomimetici I calciomimetici riducono il PTH aumentando la sensibilità del CaSR Efficace nel trattamento dell’ iperparatiroidismo nei soggetti in dialisi e nell’ iperparatiroidismo primitivo Disturbi gastroenterici e ipocalcemia GIN 2009 S30-35

Calciomimetici Uso nei trapiantati di rene e nell’ IPS in CDK 3 e 4 NON incoraggiante Non determina correzione patogenetica GIN 2009 S30-35