CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche Malattia colestatica cronica, più frequente nelle donne, specie tra i 30 e i 60 anni. Decorre a lungo in modo asintomatico, solo con elevazione degli enzimi di colestasi (gamma-GT, AP) Si associa ad osteoporosi precoce Nella fase avanzata della malattia si possono manifestarsi le complicanze della cirrosi

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche Sintomi iniziali non specifici possono essere affaticabilità, secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie artritiche e tiroidee Il prurito è il primo sintomo specifico e può rimanere per anni l’unico sintomo Nelle fasi avanzate la malattia è caratterizzata da ittero colestatico

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patogenesi E’ una malattia ad eziologia sconosciuta, a probabile patogenesi autoimmune L’attacco immunologico avviene contro le cellule dell’epitelio biliare (colangiociti) E’ caratterizzata dalla lenta e progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo colangitico di tipo non suppurativo La presenza nel siero di anticorpi anti-mitocondrio (AMA), è patognomonica per la diagnosi (97% dei casi)

Graft versus host disease CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Ipotesi patogenetica immunologica nel sesso femminile Passaggio trans-placentare di linfociti di origine materna che non vengono eliminati dal feto di sesso femminile Aggressione immunologica verso antigeni fetali (linfociti T CD4+ e CD8+ attivati) Graft versus host disease

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA La diagnosi viene sospettata: in presenza di: - aumento degli enzimi di colestasi dei sali biliari - aumento della bilirubina coniugata (nelle fasi avanzate) - osteoporosi precoce - xantelasmi cutanei (accumulo di colesterolo) La diagnosi viene confermata: in presenza di positività degli anticorpi anti-mitocondrio (AMA)

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Al momento della diagnosi: Nel 50-60% dei casi: assenza di sintomi positività per AMA Nel 35% dei casi: prurito / astenia / splenomegalia Nel 25-70% dei casi: associazione con altra patologia autoimmune

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patologie associate Alterata funzionalità tiroidea (45%) (può precedere la comparsa della PBC) Sindrome “sicca” (70%) (xeroftalmia, carie dentali, disfagia, tracheobronchiti) Sindrome CREST (rara) (calcinosi cutanea, fenomeno di Raynaud, discinesia esofagea, teleangectasie) Fenomeno di Raynaud (25%) Artrite reumatoide (rara) Malattia celiaca (6%)

COLESTASI CRONICA COMPLICANZE Sali biliari Maldigestione grassi Colesterolo Rame Deficit di vitamine liposolubili (D,K) Prurito cutaneo Steatorrea / Calo ponderale Xantomi /Xantelasmi Anello Kayser-Fleischer Osteoporosi Difetti coagulatori

STORIA NATURALE E PROGNOSI La PBC è una malattia cronica, con lenta progressione La malattia comprende 4 stadi distinti sulla base delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche Non tutti i pazienti raggiungono lo stadio IV o terminale (cirrosi) I pazienti dello stadio III e IV debbono essere valutati per il trapianto di fegato

FASI CLINICHE FASE ELEMENTI DIAGNOSTICI DURATA MEDIA Preclinica Non noti Sconosciuta Asintomatica Colestasi biochimica 2-20 anni Sintomatica Prurito 3-15 anni Terminale Ittero 0-2 anni

STADI ISTOLOGICI STADIO ELEMENTI DIAGNOSTICI I) Portale (o “lesione duttale florida”) Infiammazione confinata negli spazi portali, con scarsa necrosi Colangite focale, talora granulomatosa, a carico di segmenti di piccoli dotti intra-epatici II) Periportale (o “proliferazione duttulare”) Infiammazione portale e periportale Distruzione dei dotti biliari interlobulari con aggregati linfoidi Rigenerazione duttulare atipica III) Fibrosi Riduzione dell’infiammazione Fibrosi portale e periportale Setti fibrosi che congiungono spazi portali diversi IV) Cirrosi Rigenerazione nodulare e fibrosi diffusa (cirrosi)

Infiltrato flogistico portale STADIO ISTOLOGICO (I) Infiltrato flogistico portale Colangite focale

STADIO ISTOLOGICO (II) Infiltrato portale e periportale Rigenerazione duttulare

Cirrosi Biliare Primitiva Vie biliari normali

MODELLI PROGNOSTICI MODELLO MAYO MODELLO EUROPEO Bilirubina Età Albumina Tempo di protombina Biopsia Epatica – cirrosi – colestasi Edemi (La biopsia epatica non è richiesta)

SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE Mayo risk score 3 4 5 Sopravvivenza attuariale (%) 6 9 8 7 Anni

LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI Negli stadi I-III il cardine della terapia è rappresentato dall’acido ursodesossicolico (UDCA). L’UDCA migliora i sintomi e gli indici di colestasi e potrebbe rallentare la progressione della malattia Nello stadi IV l’unica opzione terapeutica efficace è il trapianto di fegato Terapie sintomatiche di supporto sono la somministrazione di vitamine liposolubili, di calcio e di colestiramina (per il controllo del prurito)

TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Opzioni terapeutiche possibili ACIDO URSODESOSSICOLICO: unico farmaco che, somministrato a lungo termine, ha determinato un miglioramento della sopravvivenza e un ritardo nella indicazione al trapianto di fegato. La sua somministrazione sembra tuttavia poco efficace negli stadi avanzati di CBP Colchicina Prednisone Azatioprina Metotrexate Hanno tutti un valido razionale d’uso ma la loro valenza clinica è attualmente in corso di studio. Sono inoltre in corso di studi di associazione farmacologica, intesi a potenziare i risultati della monoterapia con acido ursodesossicoliico

TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Risultati di 4 studi clinici controllati con UDCA L’acido ursodesossicolico (UDCA) migliora i segni biochimici di colestasi In due dei quattro trials, l’UDCA ha migliorato significativamente il prurito e l’astenia Sul piano istologico, l’UDCA non determina chiari segni di miglioramento, a conferma del carattere irreversibile e progressivo della malattia Nello studio clinico più lungo (4 anni), l’UDCA ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti

INDICAZIONE AL TRAPIANTO DI FEGATO Mayo Risk Score > 8 Bilirubina > 6 mg/dl Prurito non trattabile Osteoporosi severa Complicanze delle cirrosi (ipertensione portale) Qualità di vita inadeguata

CLASSIFICAZIONE MELD (Model for End-Stage Liver Disease) 3,8 x Bilirubina (mg/dl) + 11,2 x INR + 9,6 x Creatinina (mg/dl) Mortalità a tre mesi: MELD < 9 = 4 % MELD 10-19 = 27% MELD 20-29 = 76% MELD 30-39 = 83% MELD > 40 = 100%

DIAGNOSI DIFFERENZIALE La positività degli anticorpi anti-mitocondrio, il sesso femminile, l’assenza di markers virologici ed il quadro istopatologico sono i maggiori elementi indicativi per PBC Diagnosi differenziale talora difficile, specie nei confronti delle colangiopatie ed epatiti autoimmuni Nel 3-5% dei casi si ha istologia compatibile con PBC e negatività per AMA ed elevati titoli di ANA e ASMA colangiopatia autoimmune “overlap-syndromes”

COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative) Vanishing bile duct syndrome: - progressiva distruzione e scomparsa di segmenti del sistema biliare intra-epatico (duttopenia) - eziologia: autoimmune, ischemica, infettiva, genetica Sarcoidosi: - coinvolgimento polmonare contemporaneo - granulomi localizzati nel parenchima (PBC = granulomi in spazi peri-biliari e portali) Epatite cronica da virus C

COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative) Epatite cronica autoimmune Tipo 1: - ANA e ASMA-positiva (nuclear – smooth muscle antibodies) - Sesso femminile (70%) - Età 16-30 anni; 50% > 50 anni - Associazione con patologia autoimmune: tiroidite, colite ulcerosa, sinovite Tipo 2: - LKM-positiva (liver kidney microsomal antibolies) - Sesso femminile predominante - Età giovanile - Associazione con Ab anti tiroide, anti cellule parietali gastriche, anti cellule di Langherans - Associazione con tiroidite, diabete, vitiligine, epatite cronica C Tipo 3: - SLA-positiva (soluble liver antigens) - Sesso femminile (90%)

COLESTASI DA FARMACI Elevazione persistente (2-6 mesi) degli indici di colestasi, con assente o scarso incremento delle transaminasi. Infiltrazione infiammatoria dei duttuli biliari con edema ed apoptosi cellulare. Danno genetico del trasporto epatico e/o del metabolismo epatico del farmaco. Possibile evoluzione verso cirrosi biliare nonostante la sospensione del farmaco.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE Sarcoidosi associata a colestasi Epatite cronica attiva Colangite sclerosante primitiva Colangiti croniche autoimmuni (anti-mitocondrio negative) Colestasi cronica da farmaci Duttopenia idiopatica dell’adulto Colestasi da “graft versus host disease” (GVHD) Rigetto cronico di fegato (dopo trapianto) Linfoma

RISULTATI DEI 4 PRINCIPALI TRIALS CONTROLLATI DI UDCA VS PLACEBO NELLA CBP Autore Numero Pazienti UDCA (mg/kg/die) Miglioram. del prurito Miglioram. biochimico Miglioram. istologico Poupon 1991 146 13-15 SI Bil, Fost.alc. AST, ALT, gGT SI p<0.002 Heathcote 1994 222 NO Bil, Fost.alc. AST, ALT SI p<0.05 Lindor 1994 180 Bil, Fost.alc. AST Combes 1995 151 10-12 Bil, Fost.alc. ALT, gGT, 1gM SI, solo in stadio I-II

Variabile Stenosi localizzate Moniliforme Profili sfumati ERCP VIE BILIARI CIRROSI PBC COLANG. SCLEROSAN. COLANG. SUPPURATIVA Distribuzione Diradate Normale Morfologia Sottile Non stenosi Variabile Stenosi localizzate Moniliforme Profili sfumati Localizzazione Intraepatica Intra / Extra epatica