SECOND PRIMARY CANCER AND FAMILIAL CANCER SYNDROME Rome 27th January 2012 II Session: FAMILIAL CANCER SYNDROMES Diagnosis and management of familial colorectal cancer V. Stigliano Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Roma

SOGGETTI A RISCHIO per CRC EREDITARIO

AMBULATORIO DEDICATO GESTIONE MULTIDISCIPLINARE MMG LABORATORIO DIAGNOSTICA MOLECOLARE A Martayan ONCOLOGO AMBULATORIO DEDICATO TE V Stigliano L Sanchez Mete ANATOMIA PATOLOGICA M Diodoro, B Casini CHIRURGO PSICONCOLOGIA A Caruso ENDOSCOPISTA

AMBULATORIO DEDICATO CONSULENZA GENETICA STEP 1 Colloquio con soggetti a rischio e eventuali familiari Consenso informato Albero genealogico (almeno 3 generazioni) Valutazione del rischio (criteri clinici e modelli predittivi) Proposta screening molecolare tissutale / test genetico ove indicato STEP 2 Consegna referti test genetico e relazione conclusiva Programma di follow-up nei soggetti affetti Proposta di screening nei familiari di I grado

TEST GENETICO E COUNSELLING Comprensione della patologia e della necessità di programmi di sorveglianza adeguati Maggiore aderenza ai programmi di sorveglianza Evitare una sorveglianza “ECCESSIVA” o “INUTILE” Coinvolgimento del paziente nelle opzioni di profilassi chirurgica e non

L’indagine genetica: Stesura del referto

Sindrome di Lynch Relazione clinica

S. LYNCH Criteri di Amsterdam II Almeno tre casi di cancro che rientrano nello spettro della S di Lynch (cancro del colon, cancro dell’endometrio, tenue, uretere o pelvi), di questi uno deve essere parente di I°grado degli altri due Almeno due generazioni affette Almeno un caso con età <50 anni 1999

S. LYNCH Linee Guida di Bethesda revisionate Soggetto affetto da CRC di età < 50 anni Presenza di CRC o altri tumori correlati alla sindrome sincroni o metacroni, indipendentemente dall’età CRC con fenotipo MSI-H diagnosticato in soggetto con età <50 anni Paziente con CRC ed un parente di I grado con tumori associati alla LS, con uno dei cancri in età <50 anni Paziente con CRC con due o più parenti di I grado con tumori associati alla LS, indipendentemente dall’età 2004

S. LYNCH Id 147 ? MSH 2 eterozigosi 1917 abs Cugini I grado K fegato 70 aa 1920 60 aa K colon abs MSH 2 eterozigosi ex 15; c.2536C>T; p.Gln846X 1939 40 aa K ceco 48 aa k colon sx 49 aa Ca uretere 60 aa k pancreas 1942 46aa 3 K colon sx sincroni 50 aa k colon dx 55 aa k stomaco 67 aa adc papilla 1968 39 aa adenoma ceco 51 aa k stomaco 55 aa k endometrio 1971 In corso genetica 1975 33 aa K ovaio e k colon trasverso 1979 1983 1979 1982 RSCS neg, in corso genetica

S. MUIR TORRE Id 105 ? MSH 2 eterozigosi ex 1-2; c.1-?_366+?del; p.Met1_Lys122del ? 39 aa K colon 50 aa k pancreas 39 aa k colon 1959 44 aa k colon dx 1957 34 aa K colon trasv 49 aa ca sebaceo 45aa k endometrio 46 aa adenoma retto K polmone 1960 45 aa k ceco Ca sebaceo? 1967 35 aa k ileo 1969 Abs in FU 1961 1965 1981 1987 1990 1995 1998 2004 1997 In attesa prelievo a 18 aa 2004

S.LYNCH: FLOW CHART

TUMORI EXTRACOLICI nella S. di LYNCH Rischio Lifetime Lancet Oncol 2009; 10: 400–08

TUMORI EXTRACOLICI nella S. di LYNCH Rischio Lifetime CANCRO RISCHIO POPOLAZIONE GENERALE S. LYNCH ETA’ MEDIA DIAGNOSI COLON 5,9% 80% 44 anni ENDOMETRIO 2,7% 20-60% 46 anni STOMACO <1% 11-19% 56 anni OVAIO 1,6% 9-12% 42,5 anni FEGATO VIE BILIARI 2-7% Non riportato VIE URINARIE 4-5% 55 anni PICCOLO INTESTINO 1-4% 49 anni CERVELLO 1-3% 50 anni da Kohlmann W, Gruber SB. HNPCC. In GeneReviews. www.genetests.org

S. LYNCH : TUMORI EXTRACOLICI Sorveglianza organi bersaglio Raccomandata: Tumore dell’endometrio e dell’ovaio Da considerare: Tumori delle vie urinarie Tumore dello stomaco Tumori del piccolo intestino Tumori della cute (S. Muir Torre) Tumori biliopancreatici (non possibili raccomandazioni) NCCN 2011

S. DI LYNCH: Gestione clinica ORGANO ESAME Età partenza Intervallo COLON Coloscopia 20-25aa 1-2 aa ENDOMETRIO E OVAIO V.ginecologica Eco transvaginale, CA-125, endocyte 30-35aa 1-2aa STOMACO PICCOLO INTESTINO Gastroscopia Enteroscopia per studio digiuno VCE in valutazione 2-3aa VIE URINARIE Ecografia Citologia urinaria PANCREAS VIE BILIARI Ecoendoscopia in valutazione RMN o TC ? *solo se presenti nella famiglia di appartenenza NCCN 2011

Adenomi sebacei Guillen-Ponce, Familial Cancer, 2010

colonscopia standard cromoendoscopia Pohl, Gut Mar 2011

Familial Adenomatous Polyposis (FAP) Profuse adenomatous polyposis ( at least 100 adenomas) at young age (I- II decade) If colon not removed, CRC at young age (III-IV decade) Extracolonic Tumors: Upper GI polyps (duodenal adenomas and carcinoma) Desmoid tumors (extra- and intra-abdominal, abdominal wall) Brain tumors (medulloblastoma) Thyroid tumors (papillary type) Extracolonic manifestations: CHRPE, osteomas, epidermoid cysts, teeth abnormalities Autosomal dominant, monogenic, gene identified 1991 High penetrance (close to 100%) 15-30% de novo (no evident FH)

FAP-AFAP : Fenotipo Classico o Attenuato

Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata- AFAP Frequenza stimata fino al 15% dei casi di FAP AFAP FAP N°adenomi <100 >100 Sede colon Prev dx Prev sx Età insorgenza Adenomi 35-45aa 17 aa Età insorgenza CCR 55aa 40 aa Rischio lifetime CCR Sconosciuto (alto?) 100% Adenomi gastroduodenali >50% 52-84% Desmoidi rari 4-13% Altre extraint. Rare? Freq. Knudsen Fam Cancer 2003, NEMJ 2003, Nilbert BMC Med Genet 2008, Nielsen Gastroenterology 2009

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) Fenotipo classico

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) Fenotipo classico

ALBERO GENEALOGICO Famiglia FAP 1919 ADC RETTO SU POLIPOSI 1914 II 1952 1954 1958 ADC COLON SU POLIPOSI III 1983 1985 1983 1991 1994 POLIPOSI POLIPOSI

MAP Id 78 dall’ADC retto alla diagnosi Cugini I grado 1937 abs 1936 1968 K retto + 20 adenomi 1973 20-25 adenomi Ca tiroide 50aa 1992 1997 MUTYH omozigosi: ex 12;c.1147delC; p.Ala385ProfsX23 2010

TUMORI EXTRACOLICI nella FAP Organi Bersaglio AFAP/MAP ? da Sleisenger & Fordtran’s

Neoformazione della papilla in FAP

? VCE - ENTEROSCOPIA Paziente FAP n° 5 VCE Paziente HP n°1 VCE

FAP: Gestione clinica ORGANO ESAME Età di partenza Intervallo Stomaco Duodeno Gastroscopia- duodenoscopia 20 anni o dalla colectomia ogni 1-3 anni Retto rettoscopia dalla colectomia ogni 6-12 mesi Addome RMN 1-3 anni dalla colectomia ogni 3-5 anni (in base ai sintomi) Tiroide ecografia tiroide ogni 12 mesi NCCN 2011

S. PEUTZ JEGHERS e S. Poliposi Giovanile RISCHIO DI CANCERIZZAZIONE Surg Clin N Am 2008

POLIPOSI IPERPLASTICA (HPS) CARATTERISTICHE CLINICHE Età alla diagnosi variabile (11-73 anni) Multipli polipi iperplastici (20-30) oppure >5 polipi in sede prox al sigma di cui 2 > 1cm oppure >1 polipo iperplastico e almeno 1 familiare con HPS. Possono coesistere adenomi serrati (26%), polipi misti adenomatosi /iperplastici Associato rischio di sviluppare cancro colorettale (CRC, 26-50%): ipotizzata sequenza adenoma serrato-carcinoma Familiarità di I grado per CRC dal 14 al 50% delle casistiche Recentemente indagato il ruolo di MBD4 e MUTYH POLIPI IPERPLASTICI AD “ALTO RISCHIO”: multipli ( n° >20), diametro > 10 mm, localizzazione colon destro, storia familiare di CRC Dis Colon Rectum. 2011 NCCN 2011

TRATTAMENTO E FOLLOW UP SOGGETTO AFFETTO Bonifica dei polipi > 5 mm; poi colonscopia ogni 1-3 anni in relazione a numero sede e istologia dei polipi Opzione chirurgica: valutare se la bonifica endoscopica non è praticabile e/o se c’è displasia di alto grado FAMILIARI Aree critiche: rischio CRC; sorveglianza (età: 40 aa o 10 aa prima dell’affetto più giovane? Intervallo: 5 anni se neg?) Dis Colon Rectum. 2011 NCCN 2011

CONCLUSIONI Identificazione del grado di rischio Accesso alla struttura di riferimento qualificata per tale patologia Gestione multidisciplinare dei pazienti con possibilità di diagnosi molecolare