Metodologia del follow up dopo Embolia Polmonare A. Bongarzoni-UO Cardiologia Clinica Osp. San Carlo Borromeo Milano

FOLLOW – UP Scarso interesse del clinico per la fase sub-acuta e cronica Dati in letteratura ancora poco numerosi Pz con EP ”sparsi” nei diversi reparti a seconda della gravità (cardiologia, medicina urg, medicina vascolare, pneumologia…): carenza di equipes multidisciplinari dedicate Controlli a distanza spesso solo a carico dell’ematologo di laboratorio ( INR)

Il follow up inizia già nei primi giornidel ricovero.( 5-10 giornata) Gli obiettivi:1) prevenire le recidive( profilassi secondaria)2)monitorare la sindrome post trombotica,3) valutare la possibile insorgenza di ipertensione polmonare post tromboembolica. FLOW CHART proposta per FU: A)TEP secondaria :se TVP in fase acuta controllo doppler venoso a3- 6 mesi o fino a 24 Se TEP in giovane età(<50o 60anni), recidiva di tep,anamnesi familiare di tep, o tvp in sedi insolite viene consigliato approfondimento diagnostico su presenza di trombofilia. Se disf vdx all’ingresso o clinica per ipert polm effettuare eco nel fu B)TEP idiopatica(circa il 20% del totale nello studio ICOPER): IN TUTTI IPZ VIENE CONSIGLIATO: 1) primo episodio in età <50-60 aapprofondimento diagnostico su presenza di trombofilia, 2) Primo episodio indipendentemente dall’età:marker tumorali,eco addome completo-rx torace,mammografia 3) secondo episodio, indipendentemente dall’età studio trombofilico 4)Se TVP eco doppler venoso a 3-6 mesi o fino a 24 mesi 5) Disf vdx o segni clinici ipert polm ecocardiogramma 6) Quando sospendere tao eseguire dosaggio d dimero .

Il follow up inizia già durante la fase di ricovero ospedaliero

Aspetti da considerare in ospedale CLINICI Valutazione gravità dell’EP (ad alto rischio-non ad alto rischio) e stato clinico generale Patologie associate (Cancro-diatesi trombofilica-coronarovasculopatie…) STRUMENTALI DP residui alla dimissione (Scintigrafia) RVD residua alla dimissione (Ecocardio) Dimostrazione di TVP (Eco venoso)

Obiettivi del FU postdimissione Valutare la presenza di Marker per ricorrenza di TEP quali: TEP idiopatica (TEP+TVP) Recidiva di TEP Neoplasie (manifeste o occulte) TVP residua Innalzamento del D-dimero Trombofilia Persistenza di disf VDX 2) Considerare il Rischio cardiovascolare 3) Valutare il grado di ipoperfusione polmonare residua 4) Individuare l’eventuale insorgenza di Ipertensione Polmonare

Nel FU post dimissione i pz : Muoiono per altre malattie (tumori, m. cardio vascolari..) Le recidive si verificano quasi sempre dopo sospensione TAO e sono raramente mortali( 4-9%)

800 pz con sospetta tep ma solo 320 con tep. Fu medio 2 anni 800 pz con sospetta tep ma solo 320 con tep.Fu medio 2 anni.scintigrafia nel fu : a 1 settimana a 1 mese e a 1 anno Mortalità dei pz con tep e’ piu’ alta rispetto a pz senza tep solo se ostruzione alla scinti>50% .Piu’ ci si allontana dall’evento acuto e minore e la mortalità x tep come si vede nel la figura. La mortalità dei pz con ostruzione >50 e’ maggiore rispetto alla popolazione senza ep di confronto di 8 volte a 1 gg, 4 volte a 1 settimana e 2 volte a 1 mese.

Douketis JD Ann Intern Med. 2007;147:766-774 EP fatali dopo sospensione della TAO in funzione della patologia EP fatali dopo sospensione della TAO in funzione della causa Recidive tep: e’ alto il rischio di recidiva nei primi 6 -12 mesi.La frequenza cumulativa di recidive e’ del 25% a 5 anni e 30% a 10 anni( prandoni ann int med 1996,125,1-7; heit arch intern med 2000,160:761-768).Le recidive di TEP sono fatali in una percentuale variabile dal 4 al 9% dei casi( douketis ann intern med 2007,147.766-774). Il rischio di emorragie maggiori con TAO varia dall’1 al 3% annuo.(schulman chest 2008,133:257s-298s) Numerosi studi hanno dimostrato come le recidive di TEV siano piu’ frequenti nella forma idiopatica che in quella secondaria(HR 2.3, cioe’ le recidive di tep nella forma idiopatica sono piu’ del doppio rispetto alla forma secondaria).In questa diapositiva si rileva che: 1) le recidive sono piu’ frequenti nella TEP idiopatica(dx) e nella TEP con TVP.(sx) Douketis JD Ann Intern Med. 2007;147:766-774

Recidive di TEV Recidive emboliche: questo studio dimostra che in caso di recidiva embolica in un fu di 4 anni di 227 pz, quelli trattati con tao indefinitamente hanno una significativa minor incidenza di recidive DI TEV rispetto ai pz trattati x 6 mesi(2.6% di recidive rispetto al 21%), il prezzo da pagare e’ una maggior incidenza di emorragie maggiori(8.6 %verso 2.7%)

Cancro e TEV Nei pz con npl si ha TEV in una percentuale variabile tra 4 e 20%.Il rischio di avere TEV in pz neoplastici e’ 4 volte maggiore rispetto alla popolazione normale e 6.7 volte maggiore in neoplastici in chemioterapia.I pz con TEV idiopatico che svilupperanno un cancro sono circa il 10% in un arco di tempo tra 5 e 10 anni.La maggior parte delle neoplasie si svilupperanno nei prime 6 -12mesi di FU(80%)

Persistenza di TVP La TVP e’ presente in circa il 60% di pz con TEP(prossimale nel 70% e distale nel 30%), e sintomatica solo nel 43% dei casi(girard chest 2005,128:1593-16009). Prandoni ha trovato un HR di 2.4 di ricorrenza di TEV in presenza di persistenza di TVP rispetto ai pz ricanalizzati(2002 ann int med 137,955-60)- YOUNG ha trovato un HR di 2,2 di ricorrenza di TEV in presenza di persistenza di TVP rispetto ai pz ricanalizzati(2006 j th haemann int med 4- 1919-24)- Siragusa(studio DACUS) in uno studio multicentrico randomizzato in cui e’ stata valutata la durata TAO in base alla persistenza di tvp,Nei pz con TVP residua dopo 3 mesi di TAO, un gruppo ha proseguito tao x 9 mesi e un gruppo no.Si e’ avuta recidiva di tev nel 27% dei pz che avevano sospeso tao in presenza di tvp residua, e nel 19,3% dei pz con persistenza di tev ma che proseguivano tao x 9 mesi.(hr 1,58).I pz senza TVP residua avevano solo 1,3% di recidive di TEV.Pertanto nei pz con TEV residuo l’HR e’ 24.9 rispetto ai pazienti senza tev residuo.

D Dimero PROLONG I PROLONG II Prolog 1: PZ con TEV idiopatica trattati x almeno 3 mesi con TAO(608 pz);dopo 1 mese da sosp TAO controllo D dimero: 3 popolazioni:1 d dimero normale no TAO, 2 d dimero elevato randomizzati a placebo versus TAO.I soggetti con d dimero elevato ed in TAO hanno meno recidive dei pz con d dimero normale e no TAOe pz con d dimero elevato e non TAO.FU medio 1.4 anni. PROLONG 2: D dimero in tao 355 pz con TEV idiopatico,se negativo stop tao 243 pz. Dopo 1 mese d dimero: d dimero neg a 30 gg e poi d dimero ogni 2 mesi x 1 anno.Ci sono 3 popolazioni: gruppo 2 pz con d dimero che si innalza al 3 mese e rimane elevato hanno alto rischio recidiva(27% pz anno), gruppo 1 pz con d dimero normale a 3 mesi e successivamente hanno bassa recidiva(2,9 %pz anno), gruppo 3 pz con d dimero elevato dopo il3 mese e rimane elevato per altri 2 controlli non hanno incidenza di eventi significativamente maggiore rispetto al gruppo con d dimero sempre normale. Conclusione; ripetere il d dimero specie al 3 mese di sosp tao in un primo episodio di TEV identifica soggetti a basso rischio recidiva se negativo.

Score di valutazione del rischio di recidiva di TEV basato sullo studio di 927 pz con TEV primario con un FU medio di 43 mesi.Sono stati esclusi pz con TEV secondario e con trombofilia acquisita (sindrome da anticorpi antifosfolipidi) o genetica( FV leiden omozigote,deficit antitrombina,proteina S o C) e pz con cancro. E’ stato costruito un nomogramma a punteggio che tiene conto: del sesso, del valore di D dimero dopo sospensione Tao, del tipo di TEV(TVP distale, prossimale,TEP).Si puo’ calcolare un punteggio che secondo il nomogramma puo’ essere commutato in % di rischio di recidiva a 1 anno e a 5 anni.Il modello e’ adatto soprattutto x individuare soggetti a basso rischio.Il modello va validato in studi prospettici e probabilmente va integrato con altri indici quali la persistenza all’ecodoppler di TVP residua.

Trombofilia Trombofilia ereditaria: i deficit genetici sono rari . Deficit prot S e C in meno dell’1% della popolazione-Un deficit degli inibitori della coagulazioe e’ presente in circa il 2,5-5,5 degli episodi di TEV. Il fV di Leiden e’ piu’ frequente con prevalenza nella popolazione tra il 2 e il 10% nella forma eterozigote e 1,5% nella forma omozigote; il riscontro di fVleiden nei pz con TEV si ha nel20%dei casi, con omozigosi nel 2% dei pz. Mutazione protrombina G20210A: prevalenza nella popolazione generale tra 1 e 5% e nei pz con TEV nel 9% VEDI TABELLA CON % DI PREVALENZA DI STATO TROMBOFILICO NELLA POP GENERALE E NEI SOGGETTI CON TEV Numerosi studi hanno dimostrato che, fatta eccezione per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi,( LAC o anticorpi anticardiolipina) gli altri stati trombofilici non aumentano in modo significativo il rischio di recidiva di TEV .D’altra parte il TEV idiopatico da solo aumenta il rischio di recidiva di TEV sia con che senza stato trombolfilico. Test di screening trombofilico: I livello: antitrombina III Fibrinogeno Resistenza prpt C attivata Proteina C coagulativa Proteina S LAC Anticorpi anticardiolipina Anticorpi antibeta 2 glicoproteina I omocisteina II livello: mutazione FV leiden,mutazione g20210A del gene della protrombina,mutazione della omocisteina,fattore VIII,Fattore VII. I test vanno eseguito a 3 mesi dall’evento acuto e dopo 1 mese di sospensione TAO.Fanno eccezione i test di mutazione genica e il dosaggio degli anticorpi anticardiolipina e anti beta2 glicoproteina I

Rischio cardiovascolare Studi recenti suggeriscono che trombosi venosa ed arteriosa abbiano fattori di rischio comuni quali l’età, l’obesità,il fumo, il diabete e basso HDL.Una recente metanalisi qui riportata conferma che i FR cardiovasscolare si associano a TEV.Viene anche suggerito che questi fr cv possano aumentare il rischio di recidiva di TEV.Pertanto il trattamento di questi FR potrebbe ridurre anche incidenza di TEV-E’ ion corso studio su prevenzione secondaria con asa(warfasa).e’ stato recentemente pubblicato lo studio JUPITER che ha randomizzato circa 18000 pz con col hdl< 130 e PCR alta sensibilità>2 mg/dl che ha dimostrato come la terapia con statina (rosuvastatina 20 mg versus placebo)riduca incidenza di TEV

Difetti di perfusione 2 4 2 1 3 La risoluzione dei trombi polmonari non e’ routinariamente ottenuta dopo un episodio di TEP.Una metanalisi dei pochi studi che hanno rivalutato a distanza con scintigrafia o TAC i pz che hanno sofferto di EP suggerisce che in piu’ del 50% dei casi persistono dopo 6 mesi difetti di perfusione.Il significato clinico e fisiopatologico di questa incompleta risoluzione non e’ chiaro. Sono pertanto necessari studi multicentrici prospettici che valutino nel tempo i soggetti con una incompleta risoluzione dei trombi dopo episodio di TEP , per eventualmente individuare un rapporto con possibili recidive di TEV o con l’insorgenza di ipertensione polmonare post tromboembolica. E’ in corso uno studio multicentrico che valutera’ questo ed e’lo SCOPE che si propone di:1) accertare la frequenza di IPCT(ipertensione polmonare cronica post tromboembolica .2)accertare se esiste correlazione tra residuo embolico valutato con scintigrafia polmonare a distanza di 6 mesi dall’EP e sviluppo di recidiva embolica e/o IPCT. 3) accertare se esiste una correlazione tra disf VDX valutata con eco a 6 settimane e 6 mesi dall’EP e sviluppo di recidiva embolica e/o IPCT sintomatica. Pz arruolabili: tutti i pz con primo episodio di EP sintomatica oppure pz con TVP e quadro scintigrafico suggestivo x EP(EP asintomatica 32% circa P STEIN AM J M 2010- 123;426-431)

E’ in corso uno studio multicentrico che valutera’ questo ed e’lo SCOPE 2 che si propone di:1) accertare la frequenza di IPCT(ipertensione polmonare cronica post tromboembolica .2)accertare se esiste correlazione tra residuo embolico valutato con scintigrafia polmonare a distanza di 6 mesi dall’EP e sviluppo di recidiva embolica e/o IPCT. 3) accertare se esiste una correlazione tra disf VDX valutata con eco a 6 settimane e 6 mesi dall’EP e sviluppo di recidiva embolica e/o IPCT sintomatica. Pz arruolabili: tutti i pz con primo episodio di EP sintomatica oppure pz con TVP e quadro scintigrafico suggestivo x EP(EP asintomatica 32% circa P STEIN AM J M 2010- 123;426-431)

Disfunzione del VD e mortalita’ correlata con l’EP

Ipertensione polmonare post TE Febbraio 2010 D Poli 223 RH Cath 36 0,4 ( 2010) TT Echo

RVD e recidive emboliche In questo studio di grifoni si dimostra che che la persistenza di disf vdx alla dimissione si associa a maggior rischio di recidive emboliche

*se disf VDX all’ingresso

Grazie