settima lezione fisiopatologia dell’emostasi

emostasi: emorragia trombosi insieme di processi attraverso i quali: 1) si forma un coagulo efficace a livello di una lesione vascolare 2) l’estensione del coagulo viene limitata alla sede della lesione 3) il coagulo viene successivamente lisato; emorragia trombosi

Componenti dell’emostasi: vasi sanguigni (endotelio) piastrine fattori plasmatici della coagulazione sistema fibrinolitico sistema di controllo (inibitori)

Ruolo di ciascun componente: vasi: vasocostrizione dei vasi danneggiati piastrine: formazione del tappo piastrinico coagulazione: formazione del tappo di fibrina fibrinolisi: risoluzione del coagulo

Sequenza degli eventi secondari al danno vascolare: danno vascolare con esposizione del subendotelio (TF, vWF) adesione piastrinica mediata dal HMWvWF aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno attivazione dei fattori della coagulazione (TF+ VIIa) formazione del trombo stabilizzazione del trombo mediata dalle piastrine e dalla fibrina risoluzione del trombo

emostasi primaria emostasi secondaria

Le piastrine valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L. circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari; Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno Dense bodies: serotonina, ADP, calcio

megacariocita ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc; in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;

granuli piastrinici: alfa granuli vWF Fibrinogeno PF4 Beta tromboglobulina PDGF VEGF fattore V fattore XIII delta granuli (granuli densi) ADP serotonina calcio

recettori granuli fattori coagulazione Fibrinogeno vWF alfa-granuli granuli densi actina

Ligando Recettore collagene GPIa/IIa GPIIb/IIIa GPIV fbrinogeno GPIIb/IIIa fibronectina GPIc/IIa trombospondina VTN receptor vitronectina VTN receptor vVW GPIIb/IIIa GPIb/IX laminina GPIc/IIA

Ruolo delle piastrine nell’emostasi Step 1: Adesione Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine) Step 3: Aggregazione Step 4: Formazione del coagulo (fibrina) Step 5: Retrazione del coagulo

TF VIIa

Fattori plasmatici della coagulazione: Factor MW Plasma Concentration Required for Hemostasis (µg/ml) (% of normal concentration) Fibrinogen 330,000 3000 30 Prothrombin 72,000 100 40 Factor V 300,000 10 10-15 Factor VII 50,000 0.5 5-10 Factor VIII 300,000 0.1 10-40 Factor IX 56,000 5 10-40 Factor X 56,000 10 10-15 Factor XI 160,000 5 20-30 Factor XIII 320,000 30 1-5 Factor XII 76,000 30 0 Prekallikrein 82,000 40 0 HMWK 108,000 100 0

Fattori procoagulanti (zimogeni)(I):

Fattori procoagulanti (zimogeni)(II):

Cofattori plasmatici della coagulazione: Cofattore localizzazione MW attivato da cofattore per Fattore V plasma 300,000 Trombina Fattore Xa Fattore VIII plasma 300,000 Trombina Fattore IXa TF membrana 40,000 Fattore VIIa HMWK plasma 110,000 Fattore XIIa

Acceleration of Prothrombin Activation by Factor Va and Platelets Purified Components Thrombin Generation (RR) (time) (1) Prothrombin, Xa, Ca++ 1 (35 days) (2) Prothrombin, Xa, PL, Ca++ 50 (17 hours) (3) Prothrombin, Xa, Va, Ca++ 350 (2.4 hours) (4) Prothrombin, Xa, Va, PL, Ca++ 19,000 (2.5 min) (5) Prothrombin, Xa, Va, platelets, Ca++ 300,000 (10 sec)

Tests di uso comune per valutare la coagulazione tempo di stillicidio PT aPTT emocromo dosaggio fibrinogeno dosaggio At-III dosggio D-dimero aggregazione piastrinica dosaggio fattori

Tempo di protrombina (PT) Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori VII, X, V, protrombina (II) e fibrinogeno (I). Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con dicumarolici (INR) I dicumarolici inibiscono l’attivita’ dei fattori VII, IX, X e della protrombina. PT corto --> - privo di significato patologico PT lungo --> - epatopatia. - deficit vitamina K - CID - sindrome nefrotica - farmaci

Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori IX, VIII, e XI Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con eparina Test di screening per LAC Identifica con minor sensibilita’ del PT deficit dei fattori X, V, protrombina (II) e fibrinogeno (I). aPTT corto --> - privo di significato patologico aPTT lungo --> - deficit di fattori - presenza di inibitori (anti-fattore VIII, LAC) - terapia con eparina

PT normale, PTT  PTT normale PT , Ripetere test con mix 50:50 di plasma normale (pooled) Se mix normale Dosare i singoli fattori deficit singoli XI, IX, VIII (frequenti) deficit multiplo (rari) deficit singolo VII (raro) deficit singolo X, V,II fibrinogeno Se mix  Cercare inibitori specifici: XI, IX, VIII non-specifici: APL specifici: VII specifici: V, X, II, fibrinogenI disfibrinogenemia deficit fattore XIII MGUS/MM vasculopatie piastrinopatie piastrinopenie deficit lievi (>25% < 40%) deficit alfa-2 antiplasmina

Meccanismi di controllo: cellule endoteliali recettori di membrana (TM,EPCR) inibitori della fibrinolisi (PAI-1) inibitori circolanti sistema della proteina C/proteina S sistema fibrinolitico componente endoteliale componente plasmatica

+ - Sistema del plasminogeno PAI-1 PAI-2 t-PA u-PA fibrina plasmina FDP + - alfa2-antiplasmina

Fattori fibrinolitici:

inibitore sede di sintesi target TFPI endotelio Xa, VIIa/TF AT-III fegato trombina, Xa TM endotelio trombina, proteina C EPCR endotelio proteina C Proteina C fegato Va, VIIIa Proteina S fegato proteina C

Fattori anticoagulanti (inibitori):