CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMED Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Direttore Prof. Leonardo M. Fabbri POLMONITI DA IPERSENSIBILITA’ Fabrizio Luppi - Stefania Cerri CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMED Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011

Polmonite da ipersensibilità (HP) o alveolite allergica estrinseca Malattia infiammatoria granulomatosa Reazione immunologica localizzata nelle piccole vie aeree e nell’interstizio polmonare in risposta ad antigeni ambientali di diversa natura Esordio variabile e spesso insidioso Storia naturale variabile I termini “ipersensibilità”, “allergica” ed “alveolite” sono fuorvianti. L’esordio insidioso spesso rende la diagnosi difficile

Possibili agenti eziologici Elenco (parziale) delle sostanze potenzialmente in grado di provocare una HP Mohr LC Curr Opin Pulm Med 2004

Classificazione tradizionale Acuta Sub-acuta Cronica Selman suggerisce la seguente classificazione: acuta non-progressiva, acuta progressiva (ex sub-acuta), cronica non-progressiva, cronica progressiva. Esistono “overlap” tra sottotipi diversi (in particolare tra le forme sub-acuta e cronica)

Patogenesi Risposta immunologica “inappropriata” Reazione di ipersensibilità di tipo III e IV L’esposizione all’antigene causale è un fattore necessario ma non sufficiente (infezioni virali, livelli ridotti di IL-10, fattori genetici agiscono da co-fattori) Secondo un’ipotesi, nonostante l’aumento del numero dei linfociti T CD8+, i soggetti esposti che sviluppano la malattia avrebbero un’alterazione della funzione “suppressor” dei linfociti T. Al contrario, i soggetti esposti ma con una normale funzione “suppressor” dei linfociti T rimangono asintomatici. Agostini C et al. Curr Opin Pulm Med 2004

Reazione di ipersensibilità di tipo III (da immuno-complessi) Tipica della forma acuta Presenza di anticorpi specifici, IC, frazioni del Complemento Gli IC non sono un reperto frequente Anticorpi precipitanti specifici (“precipitine”) sono presenti anche in soggetti esposti ma asintomatici Una reazione di ipersensibilità di tipo III predomina nelle fasi iniziali della HP. Gli IC fissano il Complemento e stimolano i macrofagi alveolari a secernere una serie di mediatori della flogosi (il più importante dei quali è IL-8) con conseguente risposta infiammatoria acuta. Anticorpi specifici, IC e frazioni attivate del Complemento sono presenti sia nel BAL che nel sangue dei pazienti.

Immunopatogenesi della HP acuta Antigene + Anticorpo (Immuno-complesso) Complemento Macrofagi alveolari Proteasi Fattori chemotattici per i neutrofili (IL-8) Radicali tossici dell’O2

Reazione di ipersensibilità di tipo IV (T-cell-mediata) Tipica delle forme sub-acuta e cronica Linfocitosi (CD8+) nel BAL Produzione di linfochine (da parte di cellule T stimolate da antigeni specifici) Modelli animali confermano l’importanza patogenetica dell’immunità cellulo-mediata In risposta ad una esposizione antigenica prolungata, i macrofagi alveolari producono IL-12 che ha un ruolo chiave nella differenziazione dei linfociti Th0 in Th1. In questo modo si sviluppa una risposta cellulo-mediata di tipo IV. Gli IC stimolano i macrofagi alveolari a produrre IL-1 e TNF-α i quali, a loro volta, stimolano i linfociti Th1 a produrre IFN-γ. Si realizza così un circolo vizioso tra IL-1, TNF-α ed IFN-γ. In modelli animali è possibile trasferire la HP attraverso cellule T CD4+ sensibilizzate da antigeni specifici ma non attraverso cellule B o anticorpi.

Immunopatogenesi della HP sub-acuta e cronica Antigene + Anticorpo (Immuno-complesso) Macrofagi alveolari IFN-γ knouck-out mice do not develop HP when exposed to a standardized antigen preparation. On the other hand, IL-10 knouck-out mice develop a more severe granulomatous, inflammatory response. IL-1 TNF-α IL-8 MCP1 Linfociti IFN-γ

Meccanismi di persistenza della flogosi e di danno tissutale Attivazione del Complemento Rilascio di enzimi proteolitici Rilascio di radicali liberi dell’O2 Rilascio di citochine (IL-8, IL-1, TNF-α, IFN-γ) La persistenza della flogosi nella HP è il risultato di una complessa serie di eventi, tra cui...

Patogenesi (sommario) Fattori individuali Fattori esterni Fattori genetici Antigeni Infezioni virali Fumo Fattori ormonali (?) I macrofagi alveolari producono IL-12, IL-15 ed IL-18 che inducono la differenziazione dei linfociti Th0 in Th1. Questo meccanismo è fondamentale nell’espansione (e successivo accumulo) di linfociti T con fenotipo Th1. Infatti, nella patogenesi della HP sono coinvolte sia una risposta di tipo Th1 che Th2. Polmonite da ipersensibilità Fink JN et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

Tuttavia… Perchè la malattia non si sviluppa in tutti i soggetti esposti? Qual’è il ruolo dei fattori genetici? A cosa è dovuto il ruolo protettivo del fumo di sigaretta? (95% dei pazienti non sono fumatori)

HP e fumo di sigaretta Il fumo previene la esuberante risposta immunologica che caratterizza la HP Riduce i livelli di IgG specifiche contro Ag inalati Altera l’attività fagocitica dei macrofagi alveolari (MA) Riduce la produzione di IL-1 e TNF-α da parte dei MA Riduce la proliferazione T linfocitaria in risposta a sostanze mitogeniche Altera il rapporto CD4+/CD8+ nel BAL Favorisce un decorso cronico e più insidioso (?) Probabilmente, il fumo riduce l’iniziale risposta infiammatoria ma ritarda anche la guarigione se l’esposizione all’antigene persiste.

HP acuta E’ la forma più comune Sintomi simil-influenzali 4-8 ore dopo l’esposizione ad alte dosi dell’ antigene Completa risoluzione dei sintomi dopo 48 ore (se l’esposizione cessa) CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare) CXR ed HRCT generalmente normali tra un episodio ed il successivo Dal p.d.v. patogenetico la forma acuta è mediata dagli IC. Inoltre, i neutrofili attivati, rilasciando metaboliti tossici dell’ossigeno e proteinasi, provocano il danno tissutale. Questa serie di eventi si verifica poche ore dopo l’esposizione all’antigene.

Tipica radiografia (episodio acuto)

Tipica HRCT (episodio acuto)

BAL ricco di neutrofili nella fase acuta. La fase “neutrofila” è transitoria e persiste per poche settimane dopo un’esposizione acuta

HP sub-acuta Episodi ricorrenti di HP acuta (febbre, dispnea da sforzo, stanchezza, tosse) Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi antigeniche minori Risoluzione dei sintomi incompleta CXR ed HRCT anormali anche tra un episodio ed il successivo (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare) Dal p.d.v. patogenetico la forma sub-acuta/cronica è una reazione di ipersensibilità ritardata mediata dalle cellule T. Tosse, dispnea da sforzo, astenia Spesso non vi è una relazione ovvia con l’esposizione Spesso fibrosi nella forma cronica

HP sub-acuta (HRCT) Sahin H et al. Radiology 2007

Espiratoria Importanza di eseguire delle scansioni espiratorie nel sospetto di EAA

Classico BAL linfocitico

HP cronica Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi antigeniche minori Esordio insidioso. Diagnosi spesso difficile Dispnea da sforzo, tosse, perdita di peso CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare +/- fibrosi)

HP cronica/fibrotica

Caso clinico Paziente di 56 anni con sintomi comparsi da circa 2 Tosse persistente ed intensa, dispnea da sforzo RX torace normale; pattern restruttivo alle PFR Precipitine negative Altri esami di laboratorio ed esami colturali negativi

Biopsia trans-bronchiale e BAL Biopsia transbronchiale: granulomi non necrotizzanti BAL: linfocitosi 50% (fenotipo CD8+) Si osservano una moltitudine di macrofagi e cellule epitelioidi circondate da un mantello di linfociti. I granulomi “non necrotizzanti” sono tipici ma non specifici di polmonite da ipersensibilità.

Trattamento Allontanamento dal luogo di lavoro per 6 settimane Tosse scomparsa BAL ripetuto il giorno prima di tornare al lavoro: 9% di linfociti

Diagnosi: indizi clinici Anamnesi: lavoro, hobby, animali domestici Sintomi (che scompaiono nei periodi di non-esposizione)

Sintomi in 116 pazienti con HP Sintomo Frequenza (%) Dispnea Tosse Brividi Febbre Dolore toracico Perdita di peso Dolori articolari 98 91 34 19 35 42 24 Lacasse Y et al. AJRCCM 2003

Diagnosi: precipitine Diagnostiche se associate ad un quadro clinico compatibile La positività rispecchia solo l’avvenuta esposizione (molti soggetti esposti sono asintomatici) Un test negativo delle precipitine non esclude la diagnosi Il numero di antigeni disponibile è limitato e la loro qualità talvolta non è ottimale. Pertanto, la negatività delle precipitine in alcuni pazienti potrebbe in realtà essere una falsa negatività.

Prove di funzionalità respiratoria

Diagnosi: lavaggio broncoalveolare (BAL) Marcato aumento del numero totale di cellule (> 4 volte) Linfocitosi (> 50%) Rapporto CD4+/CD8+ generalmente < 1. Talvolta normale o invertito

Significato clinico del BAL Una conta linfocitaria normale esclude la diagnosi di HP Il BAL è il mezzo più sensibile per individuare i segni di una alveolite Il BAL non permette di distinguere tra patologia interstiziale sintomatica ed alveolite subclinica Nel follow-up, la presenza di linfocitosi CD8+ nel BAL indica una persistente esposizione La neutrofilia predomina nelle fasi acute/precoci della malattia. La linfocitosi invece persiste ed è spesso utile nel suggerire la diagnosi nelle forme fibrotiche. Il BAL tende infatti a rimanere linfocitico anche nelle forme croniche fibrotiche. Al contrario, la linfocitosi tende a scomparire se l’esposizione antigenica cessa.

Diagnosi: HRCT (aspetti tipici) Sub-acuta Cronica Opacità a ground glass Noduli scarsamente definiti Aspetto a mosaico Air trapping (in espirazione) Aspetto reticolare - fibrosi Background di ground glass Silva CI et al. Am J Roentgenol 2007

Diagnosi: sommario Esposizione Precipitine sieriche positive Reperti HRCT tipici Linfocitosi (CD8+) nel BAL Granulomi alla biopsia transbronchiale (raramente necessaria) However, in the study by Lacasse Y et al (AJRCCM 2003) logistic regression model identified 6 significant predictors of HP, namely: exposure to known antigen, positive precipitating antibody, recurrent episodes of symptoms, inspiratory crackles, symptoms 4 to 8 h after exposure, and weight loss. If all 6 are present, probability of having HP is 98%! Lacasse Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2003

Trattamento Evitare l’esposizione (purchè si conosca l’antigene!) Corticosteroidi Immunosoppressori (?) Mancano trials clinici, pertanto non esistono regole precise sul trattamento. Lacasse Y Orphanet J Rare Dis 2006

Corticosteroidi ed HP Utilizzati comunemente ma mancano trials randomizzati Miglioramento clinico ++ nelle forme sub-acuta e cronica (non fibrotica) Dose di 1 mg per Kg seguita da una dose di mantenimento di 10-15 mg Terapia interrotta in assenza di risposta clinica o funzionale Kokkarinen JI et al. Am Rev Respir Dis 1992

Corticosteroidi ed HP (2) Non migliorano l’outcome a lungo termine Rischio di riacutizzazione maggiore se l’esposizione continua Gli steroidi inalatori non vengono comunemente utilizzati (tranne che nei soggetti con concomitante iperreattività bronchiale) Lacasse Y, Orphanet J Rare Dis 2006

Evoluzione Variabile e dipende da numerosi fattori Guarigione con restitutio ad integrum Risoluzione parziale (con danno polmonare residuo) Progressione verso la fibrosi polmonare Tuttavia, alcuni pazienti PROGREDISCONO nonostante una terapia adeguata e/o l’allontanamento dall’esposizione mentre altri NON PROGREDISCONO nonostante una continua inalazione dell’antigene e/o una terapia inadeguata. In questo senso i cosiddetti “regression” e “progression” factors sembrano svolgere un ruolo chiave.

Fibrosi alla HRCT e prognosi Il fattore prognostico più importante è la presenza di fibrosi alla HRCT. Nelle forme croniche fibrotiche spesso si osserva una evoluzione verso una “end stage fibrosis”. Questo è certamente più probabile se l’esposizione continua! Sahin H et al. Radiology 2007