GIST: limportanza di una diagnosi corretta Angelo P. Dei Tos M.D. Dipartimento di Oncologia, Treviso

Perché il Patologo? Diagnosi Diagnosi Prognosi Prognosi Predizione Predizione Presupposti irrinunciabili per la pianificazione terapeutica Presupposti irrinunciabili per la pianificazione terapeutica

Cell Culture EMIHCGenomics GIST SCT ? KIT

GIST Tumore mesenchimale Tumore mesenchimale Cellule interstiziali di Cajal Cellule interstiziali di Cajal Tumore indolente Tumore indolente Morfologia, fenotipo e genotipo caratteristico Morfologia, fenotipo e genotipo caratteristico Sede, dimensioni ed indice mitotico condizionano la prognosi Sede, dimensioni ed indice mitotico condizionano la prognosi Chirurgia Chirurgia Esempio ideale di terapia molecolare mirata Esempio ideale di terapia molecolare mirata

Cosa è necessario per garantire una diagnosi corretta Caratterizzazione morfologica Caratterizzazione morfologica Caratterizzazione fenotipica Caratterizzazione fenotipica – KIT, DOG1 Caratterizzazione molecolare Caratterizzazione molecolare – KIT, PDGFRA BRAF, SDH, IGFR ecc BRAF, SDH, IGFR ecc Competenza/esperienza Competenza/esperienza

Cosa è necessario per garantire una diagnosi corretta GIST è un tumore raro GIST è un tumore raro Lesperienza si forma attraverso losservazione di molti casi Lesperienza si forma attraverso losservazione di molti casi La competenza richiede expertise morfologico e molecolare La competenza richiede expertise morfologico e molecolare Seconda opinione diagnostica Seconda opinione diagnostica Rete Tumori Rari Rete Tumori Rari

Aspetti cruciali Diagnosi differenziale (DD) Diagnosi differenziale (DD) – GIST è un tumore raro e la DD è con altri tumori rari o eccezionalmente rari Parametri prognostici fondamentali come la conta mitotica richiedono esperienza ed accuratezza Parametri prognostici fondamentali come la conta mitotica richiedono esperienza ed accuratezza La diagnosi molecolare è complessa La diagnosi molecolare è complessa

Lugano, novembre 2009

Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up La diagnos di GIST si basa sulla morfologia e sulla immunoistochimica (KIT e DOG1).La diagnos di GIST si basa sulla morfologia e sulla immunoistochimica (KIT e DOG1). La conta mitotica possiede valore prognostico.La conta mitotica possiede valore prognostico. Lanalisi mutatzionale dei geni KIT e PDGFRA può incrementare Iaccuratezza diagnostica (casi dubbi; GIST KIT -)Lanalisi mutatzionale dei geni KIT e PDGFRA può incrementare Iaccuratezza diagnostica (casi dubbi; GIST KIT -)

Diagnosi Differenziale Leiomioma\leiomiosarcoma Leiomioma\leiomiosarcoma – Desmina/caldesmina Tumori neurali Tumori neurali – S-100 +; podoplanin/SOX10+ Fibromatosi intra-addominale Fibromatosi intra-addominale Beta catenina + Beta catenina + Tumore miofibroblastico infiammatorio Tumore miofibroblastico infiammatorio Alk-1 + Alk-1 + Carcinoma sarcomatoide Carcinoma sarcomatoide CK/EMA+ (SMA+) CK/EMA+ (SMA+)

Diagnosi Differenziale Sarcoma a cellule follicolari dendritiche Sarcoma a cellule follicolari dendritiche CD21/CD35+; Clusterin+ CD21/CD35+; Clusterin+ PEComa PEComa HMB45/MiTF1+; myogenic markers HMB45/MiTF1+; myogenic markers Tumore glomico Tumore glomico SMA + SMA + Sarcoma sinoviale Sarcoma sinoviale CK/EMA+; CD99+ CK/EMA+; CD99+ Liposarcoma dedifferenziato Liposarcoma dedifferenziato MDM2 +; cdk4 + MDM2 +; cdk4 +

Tumori muscolari lisci del tratto gastrointestinale Oggi misconosciuti a causa dellepidemia di GIST Oggi misconosciuti a causa dellepidemia di GIST Tumore mesenchimale nello stomaco e nel piccolo intestino: più probabilmente GIST Tumore mesenchimale nello stomaco e nel piccolo intestino: più probabilmente GIST Tumore mesenchimale in esofago e retto: più probabilmente leiomioma/leiomiosarcoma Tumore mesenchimale in esofago e retto: più probabilmente leiomioma/leiomiosarcoma

Classificazione del Rischio Modified from Miettinen & Lasota, 2006

Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up Lanalisi mutazionale possiede valore predittivo (sensibilità alla teraoia molecolare mirata) e prognostico, e perciò deve essere inclusa nel proceeso diagnostico di tutti l GIST.Lanalisi mutazionale possiede valore predittivo (sensibilità alla teraoia molecolare mirata) e prognostico, e perciò deve essere inclusa nel proceeso diagnostico di tutti l GIST. La centralizzazione dellanalisi mutazionale in un laboratorio inserito in un programma di VEQ e con esperienza specifica nella malattia è raccomandabile.La centralizzazione dellanalisi mutazionale in un laboratorio inserito in un programma di VEQ e con esperienza specifica nella malattia è raccomandabile. Programma di VEQ: Bordeaux, Lyon e Treviso (Conticanet Network of Excellence)Programma di VEQ: Bordeaux, Lyon e Treviso (Conticanet Network of Excellence)

Frequency IV sensitivity Objctive Response Progressive Disease KIT Ex 8 < 1% Yes-- KIT Ex 9 10%Yes34-40%17% KIT Ex 11 67%Yes65-67%3% KIT Ex 13 1%YesRr- KIT Ex 14 1%YesRr- PDGFRA 12 1%YesRr- PDGFRA 14 < 1% Yes-- PDGFRA 18 5% D842V No RrD842V Wild Type 12-15%Yes23-40%19% Classificazione Molecolare

Ruolo Predittivo dellanalisi mutazionale di KIT/PDGFRA Imatininb vs Sunitinib Imatininb vs Sunitinib Dosaggio (400 vs 800 mg) Dosaggio (400 vs 800 mg) Importante nella malattia avanzata Importante nella malattia avanzata Ancora più importante nella malattia localizzata Ancora più importante nella malattia localizzata

La diagnosi di GIST comporta specifiche implicazioni cliniche La diagnosi di GIST comporta specifiche implicazioni cliniche La genetica molecolare riveste un importante ruolo diagnostico, prognostico e predittivo. La genetica molecolare riveste un importante ruolo diagnostico, prognostico e predittivo. Lavvento della terapia adiuvante rende laccuratezza diagnostica ancora più cruciale Lavvento della terapia adiuvante rende laccuratezza diagnostica ancora più cruciale GISTConclusioni