Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito tipo 2 e BMI 30-42 Kg/m2: studio randomizzato controllato ESINODOP Trial Early Sleeve Gastrectomy In New Onset Diabetic Obese Patients Autori protocollo: Amilcare Parisi, Stefano Trastulli, Jacopo Desiderio, Roberto Cirocchi, Sergio Leotta, Giuseppe Fatati

BACKGROUND Obesità e Diabete Mellito Tipo 2 (DMT2) sono notoriamente correlate e rappresentano due delle più comuni e debilitanti malattie croniche nei paesi occidentali. Negli U.S. si stima che circa il 51-59% dei pazienti diabetici siano anche obesi (BMI≥ 30 kg/m2). Dei 25 milioni di individui affetti da DMT2 negli U.S. meno del 50% raggiungono un adeguato controllo glicometabolico con le cure mediche convenzionali. Ottenere e mantenere un adeguato controllo glicometabolico ed una adeguata perdita di peso in pazienti obesi affetti da DMT2, con le cure mediche convenzionali, rimane ancora oggi una sfida. Obesità e Diabete Mellito Tipo 2 (DMT2) sono notoriamente correlate e rappresentano 2 delle più comuni e debilitanti malattie croniche nei paesi occidentali. Il link tra Diabete ed obeità è così forte che negli U.S. si stima che la prevalenza del diabete tra i pazienti obesi (BMI≥ 30 kg/m2) sia pari al 51-60% Dei circa 25 milioni di individui affetti da DMT2 negli US meno del 50% raggiungono un adeguato controllo glicemico con le cure mediche convenzionali e mlti di questi pazienti sono obesi Ottenere e mantenere una adeguata perdita di peso e controllo glicemico in pazienti obesi affetti da DMT2, con le cure mediche convenzionali, rimane ancora oggi una sfida. Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335-42 Bays HE et al. Int J Clin Pract 2007; 61: 737-47

Revisione sistematica e Metanalisi Diabetes remission Revisione sistematica e Metanalisi Chirurgia bariatrica vs. trattamento non chirurgico per obesità e comorbidità obesità-relate (DMT2) 11 RCTs (follow-up 1-2 anni) 796 pazienti (BMI 30-52) Un elevato numero di studi osservazionali non randomizzati ed un cospicuo numero di studi randomizzati controllati, con però periodi di follow-up purtroppo compresi tra soli 1 e 2 anni, hanno dimostrato l’efficacia, anche superiore rispetto alle terapie mediche convenzionali nel breve periodo, della chirurgia bariatrica nell’indurre una remissione del DMT2 nei pz obesi diabetici, come dimostrato da questa metanalisi di 11 RCTs recentemente pubblicata sul BMJ. “La remissione del diabete ottenuta con la chirurgia bariatrica è 22 volte superiore (P=0.002) rispetto a quella ottenuta con la terapia medica convenzionale” Gloy VL et al. BMJ 2013; 347: f5934

STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI – NOVEMBRE 2014 Chirurgia Bariatrica VS. Terapia medica convenzionale per obesità e DMT2 RCTs Autore / anno Durata media del diabete al baseline (anni) % Pazienti in terapia insulinica al baseline Liang 2013 7 100% Ikramuddin 2013 9 50% Schauer 2012 8.5 47,1% Mingrone 2012 6 NR Dixon 2008 * < 2 Wentworth 2014 * <5 16% (Chir) 4% (Med) Halperin 2014 10.5 79% (Chir) 42% (Med) Courcoulas 2014 43.5% (Chir) 26% (Med) Nonostante questi risultati per certi versi sensazionali ottenuti dalla chirurgia nella cura del DMT2 in pazienti obesi, ad oggi nessuno studio randomizzato, o non randomizzato, ha valutato l’effetto della chirurgia bariatrica se eseguita alla diagnosi del diabete e quindi il più precocemente possibile durante la storia naturale conosciuta della malattia. Tutti gli studi randomizzati e non randomizzati ad oggi pubblicati hanno infatti preso in considerazione pazienti con diabete di medio-lunga durata o già in trattamento insulinico. Frequentemente I pazienti inclusi avevano un diabete mal controllato e avevano già sviluppato complicanze del diabete. Fino ad oggi quindi la chirurgia bariatrica è stata sempre valutata come una sorta di ultima spiaggia per la cura del diabete, o comunque solo dopo il fallimento delle terapie mediche convenzionali. *Bendaggio gastrico

IPOTESI L’esecuzione della chirurgia bariatrica alla diagnosi del DMT2 potrebbe offrire il massimo beneficio in termini di: - Raggiungimento dei target di controllo glicemico - Ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 - Potenzialità di prevenire le complicanze micro e macrovascolari anche senza la necessità di assumere farmaci Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata ed un miglioramento della qualità di vita in pazienti obesi affetti da DMT2 La nostra ipotesi è invece che la chirurgia bariatrica se eseguita alla diagnosi del diabete e quindi il più precocemente possibile durante la storia naturale conosciuta della malattia, possa offrire il massimo beneficio in termini sia di controllo glicemico che di ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 con la potenzialità quindi di prevenire le complicanze micro e macrovascolari senza necessità di assumere farmaci o comunque riducendone significativamente l’assunzione. Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata e un miglioramento della qualità di vita.

Durata malattia diabetica Importante fattore predittivo per: Ottenimento remissione del DMT2 Durabilità del controllo glicometabolico e della remissione del DMT2 Questa ipotesi è supportata anche dal fatto che negli ultimi mesi sono cresciute vertiginosamente le evidenze, derivanti principalmente da studi osservazionali e non randomizzati, che indicano che la durata della malattia diabetica al momento della chirurgia sia un importante fattore predittivo per l’ottenimento della remissione del diabete ed in generale per il successo in termini di durabilità del controllo glicometabolico. JAMA, 2014 Jun 11;311(22):2297-304 Diabetes Care 2013; 36: 20-6 Ann Surg, 2013 Oct;258(4):628-36 Diabet Med, 2013; 30: e127-34 Obes Surg, 2013; 23: 93-102

Chirurga bariatrica Ripristino funzionalità e massa beta-cellulare Perdita funzione e massa beta-cellulare è progressiva in pazienti con DMT2, indipendentemente da attuale farmacoterapia Se la funzionalità beta-cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chirurgia neanche l’incremento della sensibilità insulinica, legata alla perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica, è sufficiente per indurre una remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo Si ipotizza che il nesso tra durata della malattia diabetica e le possibilità di ottenere migliori outcomes nella cura del diabete sia legata anche al fatto che la chirurgia bariatrica sia in grado di ripristinare la funzionalità e la massa beta cellulare attraverso meccanismi metabolico-ormonali non ancora completamente chiariti. Sappiamo anche che questa perdita di funzione e massa beta cellulare pancreatica è progressiva e non può essere interrotta dalle convenzionali cure farmacologiche e che se la funzionalità beta cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chir bariatrica anche un incremento della sensibilità insulinica legata alla perdita di peso non è più sufficiente ad ottenere la remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo dopo la chirurgia bariatrica. Beta cellule pancreatiche J Clin Endocrinol Metab. 2013 Nov;98(11):4391-9 Ann Surg. 2013 May;257(5):894-9 Surg Endosc. 2011 Nov;25(11):3540-50 J. Clin. Med. 2014, 3(3), 923-943 J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):E1372-9

Memoria Metabolica Un altra ipotesi per cui l’esecuzione precoce della chirurgia bariatrica potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti è quello relativa al concetto della memoria metabolica secondo il quale un periodo, anche transitorio, di controllo glicemico intensivo che si verifichi precocemente dopo la diagnosi del diabete, è in grado di avere un effetto protettivo sullo sviluppo A LUNGO TERMINE delle complicanze micro e macrovascolari. Murray P et al. Curr Atheroscler Rep. 2010 Nov;12(6):432-9 ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008. 358(24):2545-2559.

Studio randomizzato controllato Riduzione rispetto al baseline dei valori medi di HbA1c a 3 mesi dalla randomizzazione: GRUPPO TERAPIA MEDICA INTENSIVA: - 1.1% GRUPPO CHIRURGIA BARIATRICA (SGL): - 2.4% Infatti, come dimostrato da recenti studi randomizzati tra cui quello mostrato nella slide, la chir bar è risultata in grado di promuovere una riduzione dei livelli di HbA1c più efficace non solo in termini quantitativi ma anche in termini di rapidità con cui questa riduzione si verifica rispetto alla terapia medica convenzionale la quale risulta significativa già entro i primi tre mesi dalla chirurgia. Terapia medica Sleeve Gastrectomy Bypass gastrico N Engl J Med 2012;366:1567-76.

OBIETTIVO DELLO STUDIO Confrontare efficacia della terapia medica convenzionale (TMC) versus chirurgia bariatrica in pazienti obesi (BMI 30-42 Kg/m2) con recente diagnosi (<8 mesi) di DMT2 in termini di: Risoluzione biochimica e remissione del DMT2 Perdita di peso Qualità della vita Lo scopo del nostro studio è quindi quello di confrontare l’efficacia della terapia medica convenzionale versus chirurgia bariatrica in pazienti con recente diagnosi di DMT2 (entro 8 mesi dalla diagnosi), con un BMI compreso tra 30-42 Kg/m2 e che non hanno ancora sviluppato complicanze del DMT2, in termini di ottenimento della risoluzione biochimica e remissione del DMT2, di una appropriata perdita di peso oltre che di valutare l’impatto dei due trattamenti nella qualità della vita di questi pazienti. Come vedremo l’ntervento di chirurgia bariatrica che verrà eseguito sarà quello di sleeve gastrectomy laparoscopica

DISEGNO DELLO STUDIO CMO Studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded CMO Centro Multidisciplinare per la cura e lo studio dell’ Obesità Multicentrico Il disegno dello studio è quello di uno studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded e multicentico. Allo studio parteciperanno due strutture dell’Ospedale di Terni, Il Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia diretto dal Dr. Amilcare Parisi, Principal investigator dello studio, che sarà il centro COORDINATORE dello studio e sarà il centro dove verranno eseguite tutte le procedure chirurgiche ed il Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione clinica diretto dal Dr. Giuseppe Fatati. Questi due centri attualmente fanno parte del Centro Multidisciplinare per la cura dell’Obesità presso l’Ospedale di Terni. Allo studio parteciperà un ulteriore centro ossia il Dipartimento di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche dell’Ospedale Sandro Pertini di Roma diretto dal Prof. Sergio Leotta. Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Dr. Amilcare Parisi (PI) Dr. Stefano Trastulli Dr. Jacopo Desiderio Dr. Roberto Cirocchi Ospedale Sandro Pertini Roma Dipartimento di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Prof. Sergio Leotta Dott.ssa Paola D’Angelo Dott.ssa Iolanda Colletta Dott.ssa Maria Altomare Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione Clinica Dr. Giuseppe Fatati Dott.ssa Mariangela Palazzi Dott.ssa Ilenia Grandone

Chirurgia bariatrica + Terapia medica convenzionale DISEGNO DELLO STUDIO CONTROLLO Terapia medica convenzionale per obesità, diabete e altre comorbidità obesità-relate VS. SPERIMENTALE Chirurgia bariatrica + Terapia medica convenzionale Il gruppo di controllo sarà costituito da pazienti sottoposti a terapia medica convenzionale per obesità, diabete a altre comorbidità obesità-relate mentre il gruppo sperimentale da pazienti sottoposti a terapia medica convenzionale + chirurgia bariatrica

100 pazienti totali 50 per braccio di trattamento SAMPLE SIZE 100 pazienti totali 50 per braccio di trattamento Il numero di pazienti che abbiamo pianificato di arruolare è di un totale di 100, 50 per braccio di trattamento

CRITERI DI INCLUSIONE 1. Non controindicazioni per chirurgia laparoscopica o anestesia generale 2. Età ≥20 e ≤65 anni 3. BMI compreso tra 30 e 42 kg/m2 4. Documentata nuova diagnosi di Diabete mellito tipo 2 ottenuta secondo i criteri dell’American Diabetes Association (ADA)* (glicemia a digiuno≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l) e/o HbA1c ≥ 6.5%) effettuata da non più di 8 mesi prima dell’arruolamento nello studio 5. Documentata nuova diagnosi di diabete indipendentemente da qualsiasi terapia antidiabetica orale in corso ed indipendentemente dai livelli di glicemia a digiuno o HbA1c 6. Assenza di corpi chetonici nelle urine 7. Firma consenso informato 8. Capacità di comprendere gli scopi, trattamenti, metodi e i rischi ello studio * American Diabetes Association (ADA) Diabetes Care.2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80. Tra I criteri di inclusione dello studio ricordiamo: - Età ≥20 e ≤65 anni - BMI compreso tra 30 e 42 kg/m2 - Documentata nuova diagnosi di Diabete mellito tipo 2 ottenuta secondo i criteri ADA (glicemia a digiuno≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l) e/o HbA1c ≥ 6.5%) effettuata da non più di 8 mesi prima dell’arruolamento nello studio 5. Documentata nuova diagnosi di diabete indipendentemente da qualsiasi terapia antidiabetica orale in corso e indipendentemente dai livelli di glicemia a digiuno o HbA1c.

CRITERI ESCLUSIONE Pregressa chirurgia bariatrica o interventi chirurgia addominale maggiore 2. Pazienti in trattamento insulinico 3. Evidenza di complicanze della malattia diabetica a qualsiasi stadio (retinopatia diabetica, nefropatia diabetica/microalbuminuria, malattie cardiovascolari e neuropatia) 4. Diabete tipo 1 (tutti i pazienti verranno sottoposti a screening con ricerca anticorpi specifici), ogni forma di diabete secondario a malattie specifiche o a glucocorticoidi 6. Gravidanza 7. Disturbi psichiatrici o tossiodipendenza Tra i criteri di esclusione ricordiamo: Pregressa chirurgia bariatrica o interventi chirurgia addominale maggiore 2. Pazienti in trattamento insulinico 3. Evidenza di complicanze ella malattia diabetica a qualsiasi stadio (retinopatia diabetica, nefropatia diabetica/microalbuminuria, malattie cardiovascolari e neuropatia) 4. Diabete tipo 1 (tutti i pazienti verranno sottoposti a screening per anticorpi specifici), ogni forma di diabete secondario a malattie specifiche o a glucocorticoidi 6. Gravidanza 7. Disturbi psichiatrici o tossiodipendenza

TIMELINES DELLO STUDIO Durata pianificata reclutamento: 3 anni Follow-up minimo previsto: 6 anni Durata totale massima dello studio: 9 anni La durata massima totale pianificata dello studio è di 9 anni, con 3 anni di reclutamento e un follow-up minimo di 6 anni.

RECLUTAMENTO Ospedale di Terni, Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione Clinica Ospedale di Terni, Dipartimento di Chirurgia Digestiva e gastroenterologia Ospedale Sandro Pertini di Roma, Dipartimento di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Reclutamento su base nazionale Mass media (giornali, televisione, radio) Sito internet dedicato, newsletter e materiale informativo per endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici famiglia Incontri con endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici di famiglia al fine di illustrare il protocollo dello studio Utilizzo di database di pazienti Al reclutamento dei pazienti parteciperanno tutti e tre i centri partecipanti allo studio Il reclutamento sarà effettuato su base nazionale tramite utilizzo di Mass Media (Gornali, Televisione e Radio). E’ stata inoltre prevista la creazione di un sito internet dedicato e l’utlizzo di servizi di newsletters e l’ invio di materiale informativo per endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici di famiglia. Nei confronti delle stesse figure professionali è stata anche pianificata l’organizzazione di incontri al fine di poter illustrare il protocollo dello studio. E’ stata anche prevista, ove possibile, la consultazione di database di pazienti nei quali individuare potenziali soggetti eleggibili per lo studio da sottoporre a pre-screening.

Flow chart dello studio VISITA DI PRE-SCREENING Criteri inclusione /esclusione Consenso informato PERIODO DI SCREENING Massimo 60 giorni VISITA DI RANDOMIZZAZIONE Criteri inclusione/esclusione RANDOMIZZAZIONE Lo studio prevede l’esecuzione di una visita di pre-creening in cui I pazienti verranno inizialmente valutati rispetto ai criteri di inclusione di esclusione dello studio, e solo dopo l’accettazionme e firma del consenso informato verranno avviati al periodo di screening che avrà una durata massima di 60 giorni. In questo periodo I pazienti verranno sottoposti a tutte le indagini necessarie a confermarne l’elegibilità e la terapia medica verrà, su giudizio del diabetologo, iniziata in tutti I pazienti non ancora in terapia medica. Alla fine del periodo di screening il paziente verrà sottoposto ad una visita di randomizzazione in cui i pazienti giudicati definitivamente eleggibili verranno randomizzati ad una delle due braccia di trattamento dllo studio. Terapia Medica convenzionale* Terapia Medica convezionale* + Sleeve Gastrectomy * Terapia medica somministrata per raggiungere un target glicemico definito come HbA1c < 6.5% END POINT PRIMARIO Tasso di pazienti con risoluzione del diabete ad 1 anno dalla randomizzazione

Randomizzazione Centralizzata Software on line per randomizzazione A blocchi e con stratificazione pazienti in base al valore di BMI al baseline BMI ≤34.9 kg/m2 BMI ≥35 kg/m2 La randomizzazione sarà centralizzata e verrà eeguita tramite utilizzo di software online dedicato e sarà eseguita a blocchi con stratificazione dei pazienti in base al BMI ≤34.9 kg/m2 o ≥35 kg/m2.

TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE Dieta, esercizio fisico e modificazioni dello stile di vita secondo le linee guida dell’ American Diabetes Association (ADA)*. Farmacoterapia somministrata per raggiungere un target glicemico pari ad una HbA1c <6.5%, secondo le linee guida e gli algoritmi terapeutici dell’ ADA*. Valutazione e supporto nutrizionale, psicologico e diabetologico durante tutto lo studio. Educazione continua per auto-monitoraggio della glicemia e auto-aggiustamento della terapia antidiabetica orale. La terapia medica convenzionale comprenderà Dieta, esercizio fisico e modificazioni dello stile di vita secondo le più recenti linee guida dell’ American Diabetes Association (ADA). La farmacoterapia antidiabetica sarà somministrata per raggiungere un target glicemico pari ad una HbA1c <6.5% secondo le linee guida e gli algoritmi terapeutici dell’ ADA. I pz saranno sottoposti a valutazione e supporto nutrizionale, psicologico e diabetologico durante tutto lo studio. Sarà anche continua l’edicuzione riguardo all’auto-monitoraggio della glicemia e all’ auto-aggiustamento della terapia antidiabetica orale. *American Diabetes Association (ADA). Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80. Colberg SR et al. Diabetes Care 2010; 33: e147-67. Inzucchi SE et al.Diabetes Care 2012; 35: 1364-79. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.

CHIRURGIA BARIATRICA Sleeve Gastrectomy Laparoscopica I pazienti randomizzati al braccio chirurgico saranno sottoposti oltre a tutti gli aspetti già riportati della terapia medica convenzionale ad intervento chirurgico di sleeve gastrectomy Laparoscopica. L’intervento consiste in una resezione verticale dello stomaco effettuata lungo la grande curva dall’angolo di His fino alla regione prepilorica dell’antro con asportazione quindi di parte dell’antro e del corpo gastrico per cui residua uno stomaco con aspetto tubuliforme di volume drasticamente ridotto. Questa tecnica ha dimostrato efficacia sia in termini di remissione del diabete che di perdita di peso e rappresenta, in base ai dati della letteratura, una tecnica con un appropriato rapporto rischio-beneficio anche in pazienti con obesità lieve-moderata. Dimostrata efficacia sia in termini di remissione del DMT2 che di perdita di peso Relativamente rapida e tecnicamente non complessa Non richiede immissione di corpi estranei Permette di preservare il piloro Lo stomaco rimane esplorabile dopo l’intervento Trastulli S et al. Surg Obes Relat Dis. 2013 Sep-Oct;9(5):816-29

VISITE PIANIFICATE VISITA PRE-SCREENING VISITE PERIODO SCREENING VISITE FOLLOW-UP Prima visita a 3 mesi dalla randomizzazione e poi ogni 3 mesi fino al 6 anno di follow-up (totale 72 visite) Solo pazienti sottoposti a SGL verranno sottoposti a visita ad 1 settimana ed a 1 mese dalla dimissione ospedaliera Le visite di follow-up verranno effettuate presso i due centri di Diabetologia partecipanti allo studio (Terni e Roma) da un team multidisciplinare Tutti i pazienti randomizzati verranno sottoposti ad un totale di 72 visite di follo-up nel corso dei 6 anni dello studio, alla cadenza di una visita ogni 3 mesi a partire dalla randomizzazione. Durante le visite di follow-up il paziente verrà valutato da una equipe multidisciplinare ed il diabetologo, sulla base delle indagini laboratoristiche, deciderà se interrompere o solo aggiustare la terapia antidiabetica.

Endpoints dello studio Primario Tasso di pazienti che raggiungono una risoluzione del diabete (HbA1c ≤6.0% senza terapia farmacologica o procedure in atto) ad 1 anno dalla randomizzazione Secondari Tasso di pazienti in remissione completa (2, 4 e 6 anni di follow-up) e prolungata (a 6 anni di follow-up) secondo i criteri ADA *. Tasso di pazienti con HbA1c ≤6.5% senza e con terapia farmacologica o procedure in atto a 1, 2, 3, 4, 5 e 6 anni dalla randomizzazione. Tasso di pazienti che ottengono una perdita di peso adeguata (EWL%>50) a 2, 4 e 6 anni di follow-up. Modificazione rispetto al baseline dei valori medi di Glicemia, HbA1c, Pressione arteriosa, BMI, Peso corporeo, Lipidi, Insulina, C-peptide, Filtrato glomerulare, Creatinina e Albminiuria a 3 e 6 mesi e poi ogni anno fino al sesto anno dalla randomizzazione. Valori medi e cambiamenti della qualità di vita rispetto al baseline misurati con utilizzo di questionari validati quali l’ ”SF-36” ed il “Diabetes QOL” a 3 e 6 mesi e poi ogni anno fino al sesto anno dalla randomizzazione. Tasso di pazienti che sviluppano complicanze micro o macrovascolari. Tasso di pazienti con complicanze mediche e chirurgiche. *Buse JB et al. Diabetes Care 2009; 32: 2133-5

Calcolo del sample size Considerando i risultati di pregressi studi clinici randomizzati* ed il fatto che verranno considerati pazienti con recente diagnosi di DMT2 abbiamo ipotizzato che: il 30% dei pazienti in terapia medica raggiungeranno ad 1 anno una risoluzione del diabete un tasso di risoluzione del diabete ad 1 anno dalla randomizzazione pari almeno all’80% dopo chirurgia possa essere considerato come clinicamente significativo Quindi un totale di 40 pazienti (20 per braccio di trattamento) dovranno essere arruolati per dimostrare una differenza del 50% tra i trattamenti con una potenza del 90 % per il test del chi-quadrato a doppia coda con un livello di probabilità del 5%. Tuttavia considerando un tasso di drop-out del 40% ed una durata del follow-up di 6 anni: Riteniamo adeguato arruolare un totale di 100 pazienti (50 per braccio di trattamento) Il sample size dello studio è stato calcolato considerando l’endpoint primario dello studio: remissione del DMT2 ad 1 anno dalla randomizzazione ed ipotizzando un tasso di risoluzione del diabete a 1 anno pari al 30% nel gruppo medico e considerando come clinicamente significativo un tasso di risoluzione ad un anno pari almeno all’80% nel gruppo chirurgico. Sulla scorta di queste condìsierazioni e tenendo presente un tasso di drop-out del 40% visto che questo è uno studio che confronta chirurgia bariatrica vs terapia medica, ed una durata del follow-up piuttosto lunga di 6 anni, abbiamo ritenuto adeguato arruolare un totale di 100 pzienti, 50 per braccio di trattamento. * Dixon JB et al. JAMA 2008; 299: 316-23 Mingrone G et al. N Engl J Med 2012; 366: 1577-85.

Sotto-studio Metabolico-Ormonale Primi 25 pazienti randomizzati in ciascun braccio di trattamento. Valutazione della funzionalità beta-cellulare pancreatica, della secrezione di ormoni gastrointestinali e del metabolismo glucidico durante i 6 anni di follow-up dello studio. SCHEMA PRELIEVI Prelievi effettuati solo in pazienti sottoposti a Sleeve Gastrectomy Visita randomizzazione 3 H POST-OP 12 H 24 H 3 M* 6 M* 12 M* 24 M* 36 M* 48 M* 60 M* 72 M* GLP-1 X PYY PP GHRELINA LEPTINA C-PEPTIDE GLUCAGONE INSULINA Abbiamo anche pianificato l’esecuzione di un sottostudio metabolico ormonale in cui verranno inclusi I primi 25 pazienti randomizzati a ciascun braccio di trattamento. In breve lo scopo di questo sotto studio è quello di valutare la funzionalità beta-cellulare pancreatica, la secrezione di alcuni ormoni gastrointestinali ed il metabolismo glucidico durante i 6 anni di follow-up. M: Mese; H: Ore * Un totale di 3 prelievi sono previsti a specifici time-end point : dopo 12 ore di digiuno notturno, dopo 60 e 120 minuti da un pasto standard

Data Management Sviluppo di apposito Case Report Form (CRF) informatizzato Tutti i dati richiesti dal protocollo e collezionati durante lo studio verranno riportati su apposito CRF informatizzato disponibile presso ogni centro Abbiamo previsto anche lo sviluppo di un apposito Case Report Form informatizzato per la raccolta dei dati che sarà disponibile presso ogni centro partecipante

Data Safety Monitoring Board Valutare e garantire la sicurezza dello studio 6 mesi dall’inizio del reclutamento 1 anno dall’inizio del reclutamento ogni anno fino alla fine dello studio Lo scopo del DSMB sarà quello di valutare la sicurezza dei pazienti, valutando gli eventi avversi e le complicanze durante il periodo dello studio Abbiamo inoltre pianificato l’Utilizzo di un Data Safety Monitoring Board per valutare e garantire la sicurezza dello studio.

Monitoraggio clinico Piano di monitoraggio: 1 visita di apertura e chiusura studio per ciascuno dei 3 centri Totale 40 visite di monitoraggio on-site: - 3 visite centro/anno per i primi 3 anni (solo nei 2 centri diabetologici in cui si effettua reclutamento) - 2 visite centro/anno per i restanti 6 anni (solo nei 2 centri diabetologici in cui si effettua follow-up) 1 visita da remoto per mese/centro per tutta la durata dello studio Ed è stato anche prevista una attività di Monitoraggio dei dati per garantirne l’integrità e correttezza da parte di una CRO Italiana per un totale 40 visite di monitoraggio on-site ed 1 visita da remoto per mese/centro per tutta la durata dello studio.

Comitato Etico Ottenuta approvazione del protocollo da comitati etici: “CEAS” UMBRIA (Azienda Opedaliera S. Maria Terni) “Roma B” (Ospedale Sandro Pertini Roma)