Carcinoma della prostata nuove evidenze dallo screening alla terapia

Epidemiologia del carcinoma prostatico (CaP) Il PCa è al secondo posto fra le cause di morte per cancro nel maschio Gli studi di epidemiologi degli ultimi anni hanno mostrato , soprattutto nei paesi occidentali, un aumento della sua incidenza (USA 186000 nuovi casi /aa; 290000 decessi) Jemal A.; CA Cancer J. Clin. 2008 In Europa Il cancro prostatico è più diffuso nei Paesi Scandinavi (55/100000) e minore nel’Europa del sud ( 12/100000) Il rischio cumulativo di ammalarsi di cancro alla prostata, considerato fino all’età di 74 aa, è del 3.9% e quello di morire per questa malattia è del 1.2% In occidente il tasso di mortalità per questa patologia ha rallentato la sua crescita grazie alla diagnosi precoce ed ai progressi delle opzioni chirurgiche La sopravvivenza in Italia è passata dal 66% degli aa ‘90 fino all’83%

Epidemiologia del carcinoma prostatico (CaP) Incidenza mortalità

Storia 1970 Richard Ablin (docente di Immunologia university of Arizona College of Medicine) e coll. scopre il PSA ( Prostat-Specific Antingen) La scoperta di questa proteina ha rivoluzionato la gestione della malattia prostatica tantochè la sua misurazione nel siero è ampiamente utilizzata per la determinazione della malattia prostatica in fase precoce e per il suo monitoraggio La ragione del suo successo è dovuta al fatto che è presente in grandi quantità (circa 1 mg/cc di tessuto prostatico) ma risulta pressochè assente o a valori molto bassi nel siero di uomini esenti da patologia prostatica Quindi in presenza di elevati livelli di PSA nel siero è indicativo della presenza di patologia o trauma prostatico Tchetgen MB e coll. Urol.Clin North Am 1997 Si è stimato che valori di PSA sierici > 10 ng/ml sono correlati ad una probabilità del 50% di avere PCa; Uomini con valori di PSA compresi fra 4-10 ng/ml sono candidati alla biopsia prostatica e solo nel 20-40% verrà confermata la presenza di un PCa. Valori di PSA < 4 ng/ml non depongono per la biopsia prostatica ma si è riportato in letteratura che il 20-30% dei soggetti con questi valori avevano un PCa Mikolajczyk S.D. 2002

PSA (Prostate Specific Antigen) E’ un enzima, una proteasi, prodotto dal tessuto prostatico La sua funzione fisiologica è quella di mantenere fluido il seme dopo l'eiaculazione, permettendo agli spermatozoi di muoversi più facilmente attraverso la cervice uterina Nel siero il PSA è presente in piccole quantità e aumenta solo in casi patologici, come nel caso di ipertrofia prostatica benigna o nel caso di prostatiti o in presenza di tumore prostatico Livelli di PSA sotto 4 ng/mL sono considerati nella norma

Prostat-Specific Antingen PSA Serin proteasi appartenente alla famiglia delle Kallecreine codificata da un gene posto sul cromosoma 19. Proteina secreta per lo più dalle cellule epiteliali prostatiche con la funzione di favorire la liquefazione del coagulo seminale (semenogelina 1 e 2) e ruolo nella mobilità spermatozoi Nel sangue sono è presente in più forme : PSA Complessato 70-95% ( alfa 1antichimotripsina ed alfa 2 macroglobulina) PSA libero (free): PSA maturi PSA inattivi BPSA (Benign-PSA) PSA precursori e zimogeni (pro PSA)

FIG 1 ART 1 Pro PSA I precursori del PSA libero e comprende:

patologia benigna vs patologia maligna I metodi di dosaggio disponibili in laboratorio fino a qualche anno fa consentivano la misurazione del PSA totale e del PSA free. La determinazione del rapporto fra free PSA/ PSA totale ha consentito un miglioramento della specificità nella diagnostica della patologia maligna della prostata, tuttavia si è reso necessaria la ricerca di nuovi markers sierologici per migliorare l’accuratezza diagnostica. Le ricerche si sono orientate verso le isoforme del PSA libero PSA libero ( free): PSA maturi PSA inattivi BPSA (Benign-PSA) PSA precursori zimogeni (proPSA) BPSA vs proPSA patologia benigna vs patologia maligna

PSA velocity [-2]pro PSA PCA3 Age-adjusted PSA (age-specific reference ranges) PSA density Human glandular kallecrein 2 Early prostate cancer antigen ( EPCA) Urokinase plasminogen activator system Trasforming growth factor-β and interleukin-6 Cromagranin A Prostat specific membrane antigen (PSMA) Prostate cancer-specific autoantibodies and α methyllacyl-CoA racemase Insulin-like growth factor Molecolar isoforms of PSA Free PSA isoforms PSA velocity [-2]pro PSA PCA3

Stanley H. Weiss, MD, FACP, FACE PSA Testing: Pitfalls & Utility Screening: 3 criteria A good screening test: must accurately identify persons with the condition (sensitivity — if you have the disease, the test says so) and those without (specificity — if you don’t have the disease, the test says that too); must identify those with the disease early enough to make a difference in treatment outcomes (survival and/or quality of life); AND … 2011 October 29 — The Prostate Net® Symposium 10

Screening: 3 criteria (cont.) Stanley H. Weiss, MD, FACP, FACE PSA Testing: Pitfalls & Utility Screening: 3 criteria (cont.) preferably has high sensitivity (is very likely to indicate you have the condition if you really do), has high specificity (is very likely to indicate you don’t have the condition if you really don’t), and must be acceptable for the population screened, rapid, and ideally, noninvasive. 2011 October 29 — The Prostate Net® Symposium

Screening for Prostate Cancer: 3 testing approaches for detection Stanley H. Weiss, MD, FACP, FACE PSA Testing: Pitfalls & Utility Screening for Prostate Cancer: 3 testing approaches for detection Digital Rectal Exam (DRE) Prostate-Specific Antigen (PSA) blood test Trans-Rectal UltraSonography (TRUS) 2011 October 29 — The Prostate Net® Symposium

Stanley H. Weiss, MD, FACP, FACE PSA Testing: Pitfalls & Utility The Digital Rectal Exam (DRE) is a mainstay of PCa screening, but the examiner cannot feel the whole prostate nor small lesions 2011 October 29 — The Prostate Net® Symposium 13

Stanley H. Weiss, MD, FACP, FACE PSA Testing: Pitfalls & Utility Blood serum test – for Prostate-Specific Antigen (PSA) – takes a small sample of blood and tests for the amount of a substance that is mainly produced by the prostate gland Trans-Rectal UltraSonography (TRUS) – limited value for screening; history, exam or lab findings may indicate a need for TRUS evaluation 2011 October 29 — The Prostate Net® Symposium

PSA velocity [-2]pro PSA PCA3

PSA velocity Nel campo dei marcatori tradizionali la prospettiva più interessante è la valutazione dinamica dei marcatori su prelievi seriati con finalità diagnostiche. Studi prospettici ed estensivi sul PSA hanno dimostrato che non esiste un valore soglia sotto la quale possa essere esclusa la presenza di un carcinoma invasivo, in quanto una percentuale significativa di uomini ( 20-25%) presenta neoplasie invasive iniziali con valori di PSA <3 ng/ml. Inoltre valori sopra la soglia di riferimento di numerosi biomarcatori possono frequentemente essere dovute a ragioni non oncologiche. Ecco che viene studiata la registrazione nel tempo della variazione della concentrazione del biomarcatore nella singola persona. Razionale biologico: ci si aspetta che la produzione e la cinetica di rilascio del biomarca tore da parte del tessuto tumorale siano accellerate rispetto a quelle dei tessuti non neoplastici. Inoltre ci svincola dal fare riferimento ad un valore soglia positivo/negativo “ arbitrario”

PSA e prostatectomia radicale Nei pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico sottoposti a terapia chirurgica per asportazione della prostata il PSA ridiscende a valori prossimi allo zero Un rialzo del PSA dopo azzeramento (PSA <= 0,1 ng/ml) è indice di ripresa di malattia locale o sistemica La presenza di dosi minime di PSA (> 0,2 ng/ml) dopo 30 gg dall’intervento chirurgico è indice di presenza di malattia residua o tessuto prostatico residuo (tumore prostatico localmente avanzato o metastatico o margini di resezione positivi).

PSA e prostatectomia radicale Se la crescita del PSA si verifica prima dei 2 anni dall’intervento chirurgico con una crescita di 0,5 ng/ml/mese o un tempo di raddoppiamento inferiore a 6 mesi è probabile che si tratti di una recidiva locale (il contrario per quella sistemica) La crescita del PSA è sicuramente indice di ripresa di malattia che, in casi molto rari (<2%), può verificarsi anche senza rialzo del PSA (tumori scarsamente differenziati).

PSA e prostatectomia radicale L’aumento del PSA si verifica a 10 anni neI 30% dei pazienti con carcinoma prostatico intracapsulare (18% un aumento del PSA, 9% metastatasi ossee e 8% una recidiva locale) L’aumento del PSA si verifica a 10 anni nel 50% circa dei pazienti con un carcinoma extracapsulare L’aumento del PSA si verifica a 10 anni nel 100% dei casi con metastasi Iinfonodali

PSA e prostatectomia radicale Le più recenti linee guida dell’ Associazione Europea di Urologia (EAU) definiscono la ripresa biochimica di malattia come PSA in rialzo progressivo con almeno due misurazioni > 0.2ng/mL EAU Guidelines on Prostate Cancer - 2015

PSA e radioterapia Il mancato azzeramento del PSA dopo l’intervento radicale, o il ritorno alla dosabilità, devono indurre ad intraprendere una terapia adiuvante. In caso di recidiva locale è indicata una radioterapia, che, se condotta precocemente, è in grado di offrire una completa guarigione del paziente In ogni caso una radioterapia cominciata tempestivamente (prima che PSA > 0.5ng/mL) fornisce una buona possibilità al paziente di stabilizzare la malattia per diversi anni EAU guidelines on prostate cancer 2015

PSA e terapia ormonale di prima linea Poiché il tessuto prostatico ha bisogno di testosterone per replicarsi, un’altra opzione terapeutica è rappresentata dalla terapia ormonale che in questa fase è costituita da somministrazione di LHRH analoghi o LHRH antagonisti in grado di ridurre i livelli di testosterone circolante sotto la soglia di castrazione (<50ng/dL) Se il paziente risponde alla terapia i valori di PSA ridiscendo progressivamente sotto lo 0.2 ng/mL

PSA e terapia ormonale di prima linea Anche in pazienti responsivi alla terapia ormonale con LHRH analoghi/antagonisti, a distanza di tempo si può verificare una progressione di malattia che può essere biochimica (solo innalzamento del PSA) o radiografica (comparsa di lesioni metastatiche o evoluzione di lesioni preesistenti) Si dice quindi che il tumore è diventato resistente alla castrazione La progressione biochimica in presenza di livelli di testosterone sotto la soglia di castrazione è definita come il progressivo aumento di PSA registrato in tre misurazioni consecutive a distanza di 1 settimana e con valore assoluto >2ng/mL

Curve ROC % [-2]pro PSA = [-2]pro PSA/FPSA %FPSA = FPSA/totalPSA A : total PSA range 2.5-4 ng/ml B: total PSA range 4-10 ng/ml C: total PSA range 2.5 -10 ng7ml

total PSA range 2.5- 4 ng/ml % [-2]pro PSA mostra una specificità del 25% ed una sensibilità del 90% cPSA e % FPSA presentano una AUC di 0.5 indicando il 50% di probabilità di determinare la presenza di un PCa

total PSA 4- 10 ng/ml % [-2]pro PSA mostra una AUC comparabile con quella di % FPSA e Significativamente più elevata rispetto a quella di cPSA

total PSA 2.5- 10 ng/ml % [-2]pro PSA mostra una AUC migliore rispetto a FPSA ed a cPSA

Conclusioni degli Autori : Per valori di PSA compresi fra 2.5 - 4 ng/ml % [-2]pro PSA presenta una migliore specificità per il PCa rispetto a %FPSA e cPSA; Per valori di PSA compresi fra 4- 10 ng/ml %[-2]pro PSA e %FPSA presentano una specificità equivalente per PCa; Per valori di PSA compresi fra 2.5 – 10 ng/ml %[-2]pro PSA risulta essere il miglior marker di PCa.

PCA3 Prostat Cancer Gene 3 1999 Bussemakers e coll. trovano un gene DD3 (PCA3) che veniva over espresso (di circa 60-100 volte) in più dal 95% delle cellule carcinomatose prostatiche , mentre aveva un basso livello di espressione nelle cellule prostatiche normali e nel tessuto prostatico ipertrofico. Il prodotto di questo gene è costituito da un RNA messagero chiamato Prostat specific , non coding mRNA La determinazione di PCA3 viene effettuata su un campione di urine raccolte dopo esplorazione rettale ed utilizza medodi di laboratorio che utilizzano la tecnica della RT-PCR.

PCA3 Assay: direct detection of PCa cells PCA3 Score= [PCA3mRNA]/[PSA mRNA] x 103 PCA3 viene normalizzato per la quantità di RNA prostatico presente nel campione Il PSA nelle urine viene utilizzato con housekeeping gene: PSA mRNA viene espresso in eugual misura dalle cellule prostatiche normali che quelle cancerose PSA mRNA non deve essere confuso con i valori sierici del PSA

Procedura di dosaggio del PCA3

PCA3 Score vs serum PSA Marks e coll. hanno valutato il ruolo del PCA3 nella diagnosi di CaP in un gruppo di 225 uomini con valori di PSA sierico >= 2.5 ng/ml e risultati negativi alla prima biopsia.

PCA3 Score e direttamente correlato con la probabilità di biopsia positiva. Infatti solo il 12% degli uomini con PCA3 Score <5 aveva biopsia positiva rispetto al 70% circa di quelli che avevano un PCA3 Score >100. Gli Autori concludono che PCA3 Score può essere utilizzato per la stratificazione dei pazienti con la prima biopia prostatica negativa.

PCA3 Score vs volume ghiandola prostatica Da questo studio condotto su 599 uomini gli Autori concludono che il PCA3 Score non correla con il volume della ghiandola prostatica a differenza invece dei valori di PSA sierico

PCA3 Score vs volume del tumore Da questo studio condotto su 83 uomini gli Autori concludono che il PCA3 Score correla sia con il volume del tumore prostatico che con il Gleason Score

Performance del PCA3 Assay sono indipendenti dai valori di PSA sierici

LR analysis = PCA3 + PSA sierico + TRUS vol + età PCA3 Score in sinergia con ulteriori parametri del paziente LR analysis = PCA3 + PSA sierico + TRUS vol + età

CONCLUSIONI PCA3 rappresenta un nuovo marker per la diagnosi accurata di PCa PCA3 Score elevato correla con elevata probabilità ad una biopsia prostatica positiva PCA3 Score risulta indipendente dai livelli sierici del PSA e dal volume della ghiandola prostatica L’integrazione di più parametri ( PCA3 Score,PSA sierico, età del paziente e volume prostatico) fornisce al clinico una migliore accuratezza diagnostica

Un caso pratico…

Presentazione del caso Dati anagrafici C.B. nato nel 1944, 60 anni Anamnesi patologica Gennaio 2004 PSA : 0,7 ng/ml Biopsia prostatica: adenocarcinoma prostatico Gleason Score: 3+4, presente in 4/12 prelievi Categoria di rischio: intermedio

Decorso clinico Il paziente viene sottoposto a intervento di prostatectomia radicale. L’esame istologico definitivo conferma un Gleason score 3+4, con uno staging patologico T2bN0. Gli esami di staging risultano negativi per metastasi a distanza. PSA post-prostatectomia 0,003 ng/ml. Il successivo follow-up risulta negativo fino a marzo 2009. PSA in progressivo rialzo fino a valori di 9 ng/ml. Dimostrazione di ripetizioni scheletriche multiple alla PET-Colina (2 al bacino + 1 alla IX vertebra dorsale).

Decorso clinico Agosto 2009 Il paziente inizia la terapia ormonale con leuprorelina, con progressiva riduzione del PSA (0, 17 ng/ml). Aprile 2012 Ulteriore rialzo del PSA (1,04 ng/ml) e dimostrazione di progressione scheletrica per la comparsa di nuove localizzazioni alla PET-Colina (>10 lesioni ossee): per tale motivo viene aggiunta bicalutamide alla terapia in corso. Giugno 2012 ulteriore aumento del PSA fino a 21,5 e comparsa di lieve sintomatologia dolorosa.

Decorso clinico Luglio 2012 La terapia viene ulteriormente modificata ,sospendendo bicalutamide (antiandrogen withdrawal). Ottobre 2012 Il paziente presenta un valore di PSA di 4,38 ng/ml Testosterone < 50 ng/dl

Decorso clinico Il paziente inizia la terapia con docetaxel trisettimanale (75 mg/mq) e prednisone (10 mg/die). Agosto 2013 (dopo 10 cicli di docetaxel e prednisone): PSA di 0,35 ng/ml. Ottobre 2013 Il paziente è asintomatico, ma il PSA è in progressivo aumento con tempo di raddoppiamento di 4 mesi. Alla PET-Colina ripetizioni scheletriche multiple + linfonodi retro peritoneali. Presenta glicemia alterata, non ben controllata con antidiabetici orali; per cui già dopo il terzo ciclo di chemioterapia con docetaxel e prednisone aveva iniziato la terapia insulinica. Si decide per terapia con Enzalutamide : Agosto 2014: PSA sceso a 0.08 ng/mL, paziente stabile ed in corso di terapia

Decorso clinico Paziente ad oggi stabile ed in corso di terapia