PROPOSTE DI ITER DIAGNOSTICO, FOLLOW UP E TERAPIA NEUTROPENIA: PROPOSTE DI ITER DIAGNOSTICO, FOLLOW UP E TERAPIA F. Fioredda M. Calvillo ISTITUTO GIANNINA GASLINI

Dale C.D. Semin Hemato, Apr 2002 Kyono W. Ped Clin N Am 2002; 49: 929-971 Dinauer M.C. da Natan and Oski’s,July 03 Lehrnbecher T K Brit J Hematol 2002,116: 28-56 Dale C.D. Semin Hemato, Apr 2002

Criterio Classificazione NEUTROPENIE Criterio Classificazione NEUTROPENIE ISOLATE NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONE PATOLOGICA ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE NEUTROPENIE ISOLATE NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE CONGENITE Kostmann Alloimmune neonatale Idiopatica AUTOIMMUNE CICLICA IDIOPATICA     MIELOCATESSI FAMILIARE BENIGNA O ETNICA POSTINFETTIVA DA FARMACI ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONE PATOLOGICA NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE CONGENITE S. SHWACHMAN-DIAMOND S. PEARSON ASSOCIATE E A MALATTIE METABOLICHE GLICOGENOSI 1b ORGANICO ACIDOSI metilmalonico acidemia Propionico acidemia Isovalerico acidemia Iperglicinemia Tirosinemia SINDROME DI BARTH Sindrome di Gaucher   ASSOCIATE E AD IMMUNODEFICIT Iper IgM Ipo agammaglobulinemia X linked Immunodeficienza Comune Variabile Deficit isolato IgA Disgenesia reticolare Sindrome di Dubowitz Sindrome di Griscelli (difetto di funzione NK) Malattia di Chediack-Higaschi( deficit di funzione dei fagociti) CICLICHE (associate ad Immunodeficit) ISTITUTO GIANNINA GASLINI

ISTITUTO GIANNINA GASLINI ASSOCIATE A MALATTIA AUTOIMMUNE LES Artrite Reumatoide S. di Felty Sclerodermia S. di Sjogren S. di Evans Celiachia Cirrosi biliare primitiva Morbo di Crohn ASSOCIATE A CARENZE NUTRIZIONALI Deficit di vit. B12 Deficit di folati Deficit rame ASSOCIATE A MALATTIEMIELO-LINFOPROLIFERATIVE Leucemia acuta mieloide Leucemia acuta linfoblastica Leucemia cronica linfoblastica Linfomi Large Granular Lymphocyte Syndrome Sindrome di Canale-Smith ISTITUTO GIANNINA GASLINI

estrinseca o intrinseca ASSOCIATE AD INSUFFICIENZA MIDOLLARE estrinseca o intrinseca Anemia aplastica Mielodisplasia Attivazione macrofagica primitiva o secondaria Anemia di Fanconi Discheratosi congenita Ipoplasia capelli cartilagine Mielofibrosi Osteoporosi Infiltrazione ASSOCIATE AD IPERSPLENISMO ISTITUTO GIANNINA GASLINI

ALLA RICERCA DEL MINOTAURO

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo Ipersegmentaz. N Iperplasia mieloide in PM S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NESSUN PANICO. E’ SOLO UN ALGORITMO!

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo Ipersegmentaz. N Iperplasia mieloide in PM S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

PERCORSO ANAMNESTICO PER NUOVI CASI DI NEUTROPENIA ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA E REMOTA: Patologie associate e/o persistenti. Riferite malattie familiari ANAMNESI INFETTIVOLOGIA: Numero, tipo, sede, ricorrenza infezioni. Infezione recente. Terapia antibiotica e risposta. ANAMNESI FARMACOLOGICA: Assunzione di farmaci (quali e per quanto tempo). ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito INDAGINI DI I° LIVELLO Kyono W. Ped Clin N Am 2002; 49: 929 Zeidler C Brit J Hematol 2000; 109: 490 ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NP da FARMACI SE ANAMNESI POSITIVA PER FARMACI INCRIMINATI E REGRESSIONE DELLA NEUTROPENIA ALLA SOSPENSIONE NP da FARMACI FARMACI SOPPRESSIONE DIRETTA SOPPRESSIONE METABOLICA DISTRUZIONE IMMUNO-MEDIATA FARMACI ANTINFIAMMATORI/ANALGESICI AMINOPIRINE IBUPROFEN INDOMETACINA FENILBUTAZONE ANTIBIOTICI CLORAMFENICOLO PENICILLINE SULFONAMIDE ANTICONVULSIVANTI FENTOINA CARBAMAZEPINA ANTITIROIDEI PROPILTIOURACILE FARMACI CARDIOVASCOLARI IDRALAZINA PROCAINAMIDE QUINIDINA IPOGLICEMIZZANTI CLORPROPAMIDE TRANQUILLANTI CLORPROMAZINA FENOTIAZINE ALTRI CIMETIDINA, RANITIDINA LEVAMISOLE X da Nathan and Oski’s July 2003 ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

ISTITUTO GIANNINA GASLINI INDAGINI DI I° LIVELLO Funzionalità epatica e renale PCR Ionogramma dosaggio Ig pH ematico HBsAg, HCV, HIV Ac anti parvovirus, rosolia, CMV, EBV Anticorpi antivirus respiratori, herpes virus, ANA Test di Coombs diretto e indiretto, Ac anti neutrofili indiretti ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

SINTOMI GASTRO-INTESTINALI, SINTOMI NEUROLOGICI, SCARSO ACCRESCIMENTO, DATI BIOCHIMICI ASSOCIATI NP associate a MALATTIE METABOLICHE NP ASSOCIATA A S. DI SHWACHMAN, S. DI PEARSON NP associata a CARENZE NUTRIZIONALI * -scarso accrescim. -insuff. pancreas esocrino -alteraz. Eq. acido-base -alteraz. Rx test sudore negativo -malnutrizione importante -bassi livelli di vit. B12, ac. folico, rame, transcobalamina2 -acidosi metabolica -epatosplenomegalia -disturbi neurologici -scarso accrescim. -epatopatia -acidosi metabolica deficit G6P traslocasi -scarso accrescim. -ittero -vomito -diarrea -acidosi metabolica -disturbi neurologici -accrescim. ritardato -cardiomiopatia dilatativa -epatosplenomegalia -organomegalia -scarso accrescim. INDICAZIONE ORGANICO ACIDOSI GLICOGENOSI Ib TIROSINEMIA IPERGLICINEMIA S. di BARTH S. di GAUCHER TEST AL G-CSF PUNTATO MIDOLLARE ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NP associate a IMMUNODEFICIT EPISODI INFETTIVI GRAVI, PRECOCI, RICORRENTI ESAMI DI I°LIVELLO SIGNIFICATIVI di IMMUNODEFICIT B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP associate a IMMUNODEFICIT TEST AL G-CSF E PUNTATO MIDOLLARE A DISCREZIONE IPER IG M IPO-AGAMMAGLOBULINERMIA IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE DEFICIT ISOLATO DI IG A DISGENESIA RETICOLARE S. DI GRISCELLI S. DI CHÉDIACK-HIGASCHI S. DI DUBOWITZ ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT* NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NP associate a patologie AUTOIMMUNI SINTOMI ARTICOLARI, CUTANEI, GASTRO-INTESTINALI, ESAMI DI I°LIVELLO SIGNIFICATIVI AGA, EMA, ENA, antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina NP associate a patologie AUTOIMMUNI TEST AL G-CSF E PUNTATO MIDOLLARE A DISCREZIONE LES AR S. DI FELTY SCLERODERMIA S. DI SJOGREN E ALTRE S. DI EVANS CELIACHIA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA S.DI CANALE-SMITH MORBO DI CROHN ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NP POSTINFETTIVA PMN >1500 PMN <1500 INFEZIONE RECENTE E DOCUMENTATA (VIRALE O BATTERICA) Determinazione emocromo settimanale per 6 settimane PMN >1500 PMN <1500 PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) NP POSTINFETTIVA ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

SE ANTICORPI ANTINEUTROFILO POSITIVI IN ALMENO 2 DETERMINAZIONI NP AUTOIMMUNE NP ALLOIMMUNE PM Test G-CSF a discrezione Bux J Blood 1998; 91: 181 ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP POSTINFETTIVA NP CICLICA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

OSSERVAZIONE CICLICITÀ E SINTOMATOLOGIA CICLICA 2 EMOCROMI/SETTIMANA PER 4-6 SETTIMANE E SINTOMATOLOGIA CICLICA NP CICLICA Determinazione ELA 2 PM (completamento) Test G-CSF ISTITUTO GIANNINA GASLINI

clinico/anamnestici suggestivi subito Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione NP da FARMACI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica Determinaz. sett.per 6 sett.: NPAUTOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina N<1500 N>1500 B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP ALLOIMMUNE Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA NP POSTINFETTIVA NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI

PM (BIO OSSEA) S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV,EBV,Widal, Virus respiratori, Herpes virus PM (BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Non presente blocco maturativo S. di KOSTMANN NP CRONICA IDIOPATICA MIELOCATESSI Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Test G-CSF Emocromo genitori Test G-CSF a discrezione ISTITUTO GIANNINA GASLINI

CORAGGIO…… SIAMO A BUON PUNTO !!!

TEST al G-CSF RAZIONALE STIMOLA LA PROLIFERAZIONE E LA MATURAZIONE DI CFU-GM AMPLIFICA IL POOL MITOTICO MIDOLLARE (DA MIELOBLASTO A MIELOCITA) FA PROLIFERARE IL POOL MATURATIVO (DA METAMIIELOCITA A PMN ) DIMINUZIONE DEL TEMPO DI MATURAZIONE MIDOLLARE DEL COMPARTIMENTO POSTMITOTICO POSSIBILE DEMARGINAZIONE Schimtz S Experimental Hematology 1993, 21: 755 ISTITUTO GIANNINA GASLINI

TEST al G-CSF OBIETTIVO Test in vivo della risposta ad un fattore di crescita potenzialmente utile nella gestione delle infezioni POSSIBILI INDICAZIONI S. di Kostmann Neutropenia idiopatica Neutropenia ciclica Neutropenia autoimmune e mielocatessi (a discrezione) LIMITI Scarsa standardizzazione ISTITUTO GIANNINA GASLINI

TEST al G-CSF G-CSF 5 g /Kg s.c. Controllo valore neutrofili base : RISPOSTA AL TEST raddoppio del valore dei neutrofili e comunque PMN > 500/mmc SE NON RISPOSTA A 5 g /Kg SI RIPETE A 10 g /Kg ISTITUTO GIANNINA GASLINI

RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO TRATTAMENTO CONTINUATIVO DELLE NEUTROPENIE TERAPIA CON G-CSF TRATTAMENTO CONTINUATIVO Neutropenie severe associate dall’esordio ad infezioni gravi e/o ricorrenti (es S. di Kostmann, alcune idiopatiche e cicliche) ISTITUTO GIANNINA GASLINI

RACCOMANDAZIONII DI TRATTAMENTO TRATTAMENTO “ON DEMAND” DELLE NEUTROPENIE TRATTAMENTO “ON DEMAND” Neutropenie autoimmuni o idiopatiche o secondarie nelle seguenti condizioni: A) febbre  38°C per almeno 3 gg + sintomi e/o segni (es: tosse, cefalea, dolore addominale, inappetenza , tachidispnea faringodinia, otalgia , stranguria, dolore a livello periodontale) >3gg oppure B) sintomi e/o segni (es: tosse, cefalea, dolore addominale, inappetenza , tachidispnea faringodinia, otalgia , stranguria, dolore a livello periodontale), >3gg + febbricola (<38°C). C) scadimento acuto dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione psicomotoria, ipotensione, oliguria, alterazione dello stato di coscienza, tachidispnea, desaturazione) N.B. DOPO UN EPISODIO DI TIPO C, IL PAZIENTE PUÒ PASSARE ALLA SOMMINISTRAZIONE CONTINUATIVA O INIZIARE LA TERAPIA CON G-CSF AL PRIMO GIORNO DI FEBBRE. ISTITUTO GIANNINA GASLINI

POSOLOGIA G-CSF 1000<PMN <5000 PMN > 5000 5g/Kg/die 10 gg STRETTO FOLLOW UP PMN <1000 1000<PMN <5000 PMN > 5000 10g/Kg/die 3g/Kg/die 1g/Kg/die 120 g/Kg/die Zeidler C Brit J Hematol 2000; 109: 490 ISTITUTO GIANNINA GASLINI

ANTIBIOTICO TERAPIA POSSIBILI INDICAZIONI SEMPRE (per es. beta lattamico) ALL’INSORGENZA DI EPISODI INTERCORRENTI ANCHE IN ASSENZA DI DETERMINAZIONE DELLA CONTA DEI PMN SE POSSIBILE WORK-UP DIAGNOSTICO INFETTIVOLOGICO NON RACCOMANDATA PROFILASSI DI ROUTINE, ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NEUTROPENIA IDIOPATICA FOLLOW UP (1) SINDROME DI KOSTMANN NEUTROPENIA IDIOPATICA CONTROLLO MENSILE ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CONTROLLO SEMESTRALE FUNZIONALITA’ RENALE ED EPATICA, FA, LDH, ESAME URINE CONTROLLO ANNUALE PUNTATO MIDOLLARE MORFOLOGICO, CITOGENETICA MIDOLLARE, FISH, IMMUNOFENOTIPO MIDOLLARE, CONSERVAZIONE MATERIALE (DNA,RNA) E +/- BIOPSIA OSSEA , ECOGRAFIA ADDOME, MINERALOMETRIA OSSEA, STUDIO DELLA MUTAZIONE DEL RECETTORE DEL G-CSF ISTITUTO GIANNINA GASLINI

NEUTROPENIA IDIOPATICA FOLLOW UP (2) NEUTROPENIA IDIOPATICA RIPETERE LA RICERCA DEGLI ANTICORPI ANTINEUTROFILO 4 VOLTE IN 1 ANNO ISTITUTO GIANNINA GASLINI