I MARCATORI TUMORALI IN GINECOLOGIA Dr. Raffaele Fimiani Presidio Ospedaliero di Pistoia

MARCATORI TUMORALI I marcatori tumorali sono sostanze prodotte direttamente dal tumore, come ormoni, enzimi o altre proteine, più o meno correlate con la crescita numerica delle cellule tumorali oppure sono sostanze prodotte dall'organismo in risposta al tumore, come le proteine della fase acuta dell'infiammazione Alcuni markers consentono di porre diagnosi di malattia Alcuni corroborano la diagnosi di malattia Tutti consentono una valutazione di efficacia della terapia

CARATTERISTICHE DI UN MARCATORE TUMORALE IDEALE a) sensibilità Presenza di positività in tutti i pazienti con una determinata neoplasia b) specificità Deve essere ASSENTE in tutti i soggetti non neoplastici In pratica : La SENSIBILITA’ è la capacità di identificare la PRESENZA di una determinata neoplasia La SPECIFICITA’ è la capacità di identificare l’ASSENZA di una determinata malattia

POSSIBILITA’ DI UTILIZZO DI UN MARCATORE TUMORALE IDEALE a) screening per un tumore primitivo b) diagnosi di un tumore primitivo c) prognosi d) monitoraggio in corso di terapia e) follow-up per il rilevamento precoce di ricadute

Un marcatore tumorale ideale per essere usato nello screening dovrebbe avere una sensibilità e una specificità del 100% per evitare dei valori falsamente negativi (marcatore tumorale negativo in soggetto neoplastico) o dei valori falsamente positivi (marcatore tumorale positivo in soggetto con patologia benigna). Elevata sensibilità e specificità sono necessarie anche quando il marcatore tumorale è richiesto per identificazione precoce di ripresa di malattia. Se il marcatore è dosato per monitorare la terapia è necessario che sia correlato alla massa tumorale affinché le variazioni della concentrazione del marcatore riflettano quelle del tumore

Classificazione istologica dei tumori dell’ovaio Tumori epiteliali (60% tumori ovarici, postmenopausa) Tumori sierosi Tumori mucinosi Tumori endometriali Tumori a cellule chiare Tumori di Brenner Tumori indifferenziati Tumori misti Tumori germinali ( <5%, età giovanile, sintomatici, tipici) Disgerminoma Carcinoma embrionale Tumori del seno endodermico Coriocarcinomi Teratomi Tumori dello stroma gonadico (< 10%) Tumori a cellule della granulosa Tecomi Fibromi Androblastomi Tumori mesenchimali Linfomi Sarcomi Tumori metastatici (10% da stomaco, colon retto, mammella)

Markers tumorali nei tumori ovarici Ca-19.9 Ca-125 HE protein 4 Alfa-feto-proteina Beta-HCG CEA ?

CA 19.9 Noto anche come GICA (antigene del cancro gastro intestinale) Identificato nel 1981 in pazienti affetti da carcinoma del pancreas In ginecologia è stato correlato al cancro dell’ovaio, soprattutto nelle sue varianti mucinose

CA 19.9 Condizioni in cui è possibile riscontrare un aumento del CA 19.9 : Cancro del pancreas Cancro intestinale Cancro della cistifellea e delle vie biliari Cancro dello stomaco Numerose condizioni patologiche benigne Non utilizzabile nella pratica clinica a causa della sua scarsa specificità

Mucinous cystadenoma Mucinous cystadenoma

CA 125 Glicoproteina prodotta da utero, tube, epitelio celomatico Non si altera nei tumori mucinosi, non è utile nella diagnosi dei tumori germinali, dei cordoni sessuali, stromali, etc. E’ normale nel 20-25% dei tumori maligni e nel 50-70% degli stadi inziali Si altera in diverse condizioni a carattere benigno : endometriosi, adenomiosi, PID I tumori ovarici a carattere familiare sono circa il 10% di tutti i casi. Nessuna documentata efficacia come elemento di screening di massa o su popolazioni a rischio

CA 125 Il CA 125 è utile : - come completamento diagnostico nel monitoraggio della risposta alla CT nella valutazione precoce di ripresa di malattia I tumori ovarici a carattere familiare sono circa il 10% di tutti i casi.

Relevance of CA 125 and Risk of Malignancy Algorithm (ROMA) Dosaggio del CA 125 sierico ha ruolo limitato sopratutto in donne in premenopausa * 1. Cause benigne ginecologiche 2. Cirrosi epatica, scompenso cardiaco, pericardite 3. Versamento pleurico/pericardico 4. Pancreatite, diverticolite 5. K stomaco, polmoni, pancreas, fegato, vescica 6. Chirurgia addominale laparotomica 7. Chemioterapia

Perché nasce lo IOTA nel 2000 ? International Ovarian Tumor Analysis Sino ad allora vi era : Mancanza di terminologia standardizzata Considerevole variabilità di accuratezza diagnostica Presenza di algoritmi diagnostici di difficile interpretazione nella valutazione delle patologie neoplastiche annessiali. Lo scopo fu : Uniformare la diagnosi delle masse annessiali tramite ecografia ginecologica Ultrasound Ob. Gyn. 2000. Terms, definitions and measurements … D. Timmerman et al.

(International Ovarian Tumor Analysis) CLASSIFICAZIONE IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) • Contenuto cistico • Papille e/o parti solide • Regolarità dei contorni esterni • Regolarità della parete interna • Setti • Classificazione morfologica • Vascolarizzazione • Reperti descrittivi aggiuntivi (cono d‟ombra, ascite, …)

Discrimination between benign and malignant adnexal masses by specialist ultrasound examination versus serum CA 125 (Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007) • 809 pazienti (IOTA study) • 567 (70%) masse benigne 242 (30%) masse maligne • Confronto fra diagnosi TVS e CA 125 (vari cut-off) • Diagnosi TVS “soggettiva” corretta  95% • Diagnosi corrette CA 125  83% (cut-off migliore: 100 UI/ml) – Casi di falsi positivi: endometriomi, fibromi, ascessi – Casi di falsi negativi: tumori borderline

Discrimination between benign and malignant adnexal masses by specialist ultrasound examination versus serum CA 125 (Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007) • Pattern recognition  corretta ipotesi istologica – 80% delle cisti endometriosiche – 84% dei teratomi cistici – 93% delle sactosalpingi – 80% dei cancri ovarici primitivi –  complessivamente il 57% delle masse benigne

Inclusion of CA 125 does not improve mathematical models developed to distiguish between benign and malignant adnexal tumors (Timmerman, J Clin Oncol, 2007) • Medesimo IOTA database • Elaborazione di modelli di regressione logistica contenenti 10 variabili (età, Ø massimo lesione, Ø massimo componente solida, color Doppler score, presenza di flusso nelle papille, presenza di parete cistica irregolare, ascite….) – M1 (senza CA 125) – M2 (includendo CA 125) • Confronto fra ROC curves

Inclusion of CA 125 does not improve mathematical models developed to distiguish between benign and malignant adnexal tumors (Timmerman, J Clin Oncol, 2007)

performed by an experienced examiner does Adding a single CA 125 measurement to US performed by an experienced examiner does not improve preoperative discrimination between benign and malignant adnexal masses (Valentin, UOG , 2009) 809 pazienti con cisti e dosaggio del CA 125 TVS eseguita da esperto, all’oscuro del CA 125 Cisti classificate come: 1.certainly or probably benign 2.difficult to classify 3.probably or certainly malignant Per ogni gruppo sensibilità e specificità degli US erano maggiori rispetto a CA 125

Human Epididymis Protein 4 (HE4) Identificato per la prima volta a livello dell’epitelio dell’epididimo distale e descritto come un inibitore proteasico coinvolto nella maturazione spermatica L’HE4 è iperespresso nel 93% dei carcinomi sierosi dell’ovaio e nel 100% dei carcinomi endometrioidi, oltre che nel 50% dei carcinomi ovarici a cellule chiare

Human Epididymis Protein 4 (HE4) Non prodotto dagli istotipi mucinosi e dai tumori germinali Nonostante abbia una sensibilità ed una specificità apparentemente superiore al CA 125, può essere alterato in svariate situazioni fisiologiche o a seguito di patologie benigne

Take home messages • Pattern recognition (B-mode + Doppler) • Una piccola porzione solida della massa (papilla) rende verosimile borderline o k ovaio stadio I • CA 125 non migliora performance diagnostica • Diametro della lesione, ascite, flusso ematico nelle papille, tumore solido, diametro della parte solida, irregolarità della parete interna, ombra acustica e color score sono criteri ecografici significativi

Ma allora perché vengono prescritti i markers ? Timore di mancare una diagnosi Corroborare un sospetto diagnostico Escludere una patologia intestinale Indurre un sospetto diagnostico Decidere per la chirurgia

Tipical and atipical endometriotic cysts