TUMORI INFANTILI Prof. Carlo Cappelli Istituto di Clinica Pediatrica Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Direttore: Prof. M.A. Castello

PRINCIPALI CAUSE DI MORTE IN BAMBINI DI ETÀ COMPRESA TRA 1 E 14 ANNI

DISTRIBUZIONE DELLE NEOPLASIE NEI BAMBINI DI ETÀ INFERIORE AI 15 ANNI

TUMORI INFANTILI Incidenza 10-16 /100000 casi sotto i 15 anni di età In Italia 14/100000: 1400 nuovi casi ogni anno

INCIDENZA DEI TUMORI EPITELIALI E MESENCHIMALI NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI

INCIDENZA DEI TUMORI INFANTILI PER ETÀ Età alla diagnosi

AGENTI MUTAGENI ( interagiscono con il DNA cellulare) Sostanze chimiche: Idrocarburi policiclici Nitrosamine Composti alchilanti Difenilidantoina Radiazioni: Radiazioni ionizzanti Radiazioni ultraviolette Agenti virali: Retrovirus Virus di Epstein-Barr Virus dell’epatite B

ONCOGENI Sono versioni alterate di geni normalmente presenti nelle cellule (proto-oncogeni o c-onc). Esistono due classi principali di oncogeni: Gli oncogeni che inducono una proliferazione neoplastica Gli anti-oncogeni che sono geni soppressori dei tumori. Ambedue inducono una trasformazione cellulare: i primi dopo attivazione, i secondi dopo inattivazione. L’attivazione può essere qualitativa (mutazione o fusione) o quantitativa (amplificazione).

Traslocazione cromosomica ONCOGENI LOCALIZZATI IN PROSSIMITA’ DI TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE DI ALCUNE NEOPLASIE PEDIATRICHE Oncogene Traslocazione cromosomica Neoplasia myc abl N-myc rel ets t(8;14)(q24;q32) t(9;22)(q34;q11) DMs, HSRs t(2;11)(q37;q14) t(11;22)(q24;q12) Linfoma di Burkitt Leucemia mieloide cronica Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Sarcoma di Ewing, neuroepitelioma

Ipotesi delle due mutazioni di Knudson

ESEMPIO DI CANCRO GENETICAMENTE DETERMINATO : RETINOBLASTOMA ANTIONCOGENE: 13q14 MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE PENETRANZA: 90 %

______________________ WAGR ____ Aniridia isolata Delezione 11p13 ______________________ WAGR ____ Aniridia isolata _______ Nefroblastomatosi isolata __ _____ ____ ___ Aniridia Nefroblastomatosi Ritardo mentale Pax 6 WT1 ?

SINDROMI DI PREDISPOSIZIONE AL TUMORE DI WILMS Sindrome WAGR: aniridia, malformazioni, genito-urinarie,ritardo mentale. Il rischio di sviluppare un tumore di Wilms è di circa il 30%. Delezione 11p13 Sindrome di Denys-Drash: malformazioni genito-urinarie, ambiguità sessuale, disgenesia gonadica, sclerosi mesangiale. Mutazione di un solo allele del gene WT1 Sindrome di Wiedemann-Beckwith: emipertrofia, visceromegalia, macroglossia, ipertrofia corticosurrenale, displasia renale, iperinsulinismo neonatale. Mutazione del gene 11p15.5 Sindrome di Perlman: anomalie cranio-facciali, nefroblastomatosi, ascite fetale, macrosomia, iperplasia delle isole di Langerhans. Mutazione del gene 11p15.5

Tumore di Wilms INCIDENZA DEL TUMORE DI WILMS FAMILIARE IN 3442 PAZIENTI REGISTRATI DAL 1969 DAL NWTS Grado di parentela Fratello Primo cugino Genitore Zia/Zio Primo cugino (di 2°generazione) Secondo cugino (di 2° generazione) Secondo cugino Totale N. Di casi 15 11 5 3 2 1 42

Principali sintomi che possono suggerire una diagnosi di tumore Tumef. della testa e collo (che non risponde ad antibioticoterapia) Linfoma non Hodgkin Leucemia Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Tumore germinale Sanguinamento vaginale Perdita di peso Linfoma di Hodgkin Pizzo PA,Poplack DJ 1997

Principali sintomi che possono suggerire una diagnosi di tumore Leucocoria Retinoblastoma Massa addominale Nefroblasoma Neuroblastoma Epatoblastoma Zoppia Osteosarcoma Pizzo PA,Poplack DJ 1997

Principali sintomi che possono suggerire una diagnosi di tumore Secrezione cronica dall’orecchio Sarcoma Istiocitosi Febbre ricorrente con dolori ossei Sarcoma di Ewing Leucemia Neuroblastoma Cefalea mattutina con vomito Tumore cerebrale Pallore e astenia Leucemia Linfoma Pizzo PA,Poplack DJ 1997

Sopravvivenza a 5 anni dei bambini affetti da tumore tra il 1960 ed il 1995

PROGRESSI NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI I FASE (pionieristica) fino agli anni ’70 “La vita a tutti i costi” II FASE dagli anni ’70 ad oggi “Qualità della vita”

Tumori Infantili Miglioramento della sopravvivenza Cooperazione multidisciplinare Miglioramento tecnologico della diagnostica per immagini: Ecografia, TAC, RMN, PET, SPECT Tecniche chirurgiche più aggressive Miglioramento nella radioterapia Chemioterapia (secondo protocolli multicentrici) Terapia di supporto (dolore, nausea, vomito, infezioni, sostegno psicologico)

In modo da evitare trattamenti sovradimensionati o sottodimensionati Tumori Infantili PROTOCOLLI TERAPEUTICI SEMPRE PIU’ MODULATI In funzione: Della gravità della neoplasia, Dei fattori di prognosi, Dell’età del bambino. In modo da evitare trattamenti sovradimensionati o sottodimensionati

Tumori Infantili CHIRURGIA Tecniche più aggressive e sofisticate tese alla radicalità dell’intervento Evitare i trattamenti mutilanti Second-look chirurgico dopo la citoriduzione prodotta dalla chemioterapia

DIFFERENTI TIPI DI EXERESI PARZIALE

Tumori Infantili RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA RADIOTERAPIA IPERFRAZIONATA BRACHITERAPIA MIBG TERAPEUTICO

Stadio III N + Residuo macroscopico 15 Gy + 15 Gy Stadio II N 15 Gy

EFFETTI A LUNGO TERMINE DELLA RADIOTERAPIA DEI TUMORI DEL SNC Ritardo mentale 45% Disturbi comportamentali 39% Deficit endocrini 26% Secondo tumore intracranico 1,6%

Tumori Infantili CHEMIOTERAPIA Uso di farmaci sempre più efficaci e meno tossici (farmaci mirati verso le cellule con alterazione genica specifica) Uso di citoprotettori per ridurre la tossicità dei farmaci antiblastici (ICRF/187, Mesna, Amifostina) Modalità di infusione che riducono la tossicità (iperidratazione, infusione continua, soluzioni iperclorurate, soluzioni ipertoniche) Farmaci in involucri lipidici che riducono la tossicità

EFFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SULLA SOPRAVVIVENZA NELLE PIU’ FREQUENTI NEOPLASIE DELL’INFANZIA Neoplasia Terapia adiuvante Sopravvivenza (%) Senza Con CHT CHT Adiuvante Adiuvante Tumore di Wilms Sarcoma di Ewing Linfomi Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Astrocitoma Vincristina,Actinomicina-D ±Adriamicina Vincristina,Actinomicina-D,Ciclofosfamide CHOP,COMP,LSA2-L2 Methotrexate,adriamicina,Cisplatino,BCD Prednisone,Vincristina, CCNU 40 90 5 50-60 <10 50-90 45 80 15 65 20 45

Tab. 4 Correlazione protocollo terapeutico-Sopravvivenza Periodo Tot. pz Protocollo terapeutico Pz. recidivati Viventi Deceduti 1961-1970 32 11 34.4% 10 31,2% 22 68,7% 1971-1976 19 SIOP 1,SIOP 2 3 15,8% 14 73,7% 5 26,3% 1977-1987 25 SIOP 5,SIOP 6 8 32% 16 64% 9 36% 1987-1993 21 SIOP 9 7 33,3% 17 80,9% 4 19% 1993-2000 27 SIOP 93-01 2 7,4% 26 96,3% 1 3,7%

Tumori Infantili Qualità di Vita FATTORI DI CRESCITA G/GM-CSF Fattori stimolanti la linea granulocitaria. Sono oggi indispensabili nel trattamento chemioterapico ad alte dosi per la prevenzione delle gravi neutropenie e febbri neutropeniche correlate, ma anche nella mobilizzazione di cellule staminali verso il circolo periferico per la raccolta e successivamente la trasfusione di tali cellule in fasi critiche della terapia

Tumori Infantili Qualità di Vita FATTORI DI CRESCITA Eritropoietina. Fattore stimolante la linea eritrocitaria. In uno studio randomizzato condotto presso la Clinica Pediatrica dell’Università di Roma “La Sapienza” la somministrazione di eritropoietina ha ridotto significativamente (p<0,005) il numero di trasfusioni di emazie effettuate su di un gruppo di bambini trattati con chemioterapia ad alte dosi, rispetto ai controlli.

Tumori Infantili Qualità di Vita ANTIEMETICI Antagonisti dei recettori 5-HT3 In uno studio effettuato nella Clinica Pediatrica dell’Università di Roma “La Sapienza” l’uso di tali farmaci ha consentito il controllo della nausea e del vomito chemio-indotti nel 95% dei pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi

L’AVVENIRE DEI BAMBINI GUARITI DA TUMORE 356 pazienti seguiti per 5-36 anni Coniugati 165 (7 separati) Figli 164 Donne sterili 11 Amputati 5 Paraplegici 3 Dializzato 1 Cieco 1 O.Schweisguth,Arch.Fr Pediatr.42:49-52,1985

L’AVVENIRE DEI BAMBINI GUARITI DA TUMORE Occupazione di 329 guariti: Ingegneri, funzionari, insegnanti 29 Artigiani, lav. Commercio, impiegati 82 Infermieri e portantini, op. specializzati, tecnici 41 Operai 28 Studenti 73 Casalinghe 40 Disoccupati 10 Con problemi medici e non autosufficienti 26 O. Schweisguth,Arch.Fr Pediatr.42:49-52,1985

Tumori Infantili lungosopravviventi nella popolazione proiezione statistica 1990 1/1000 2000 1/900 2010 1/250