Epidemiologia e Classificazione: le nuove forme di diabete R Bonfanti Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

DMT1 A

Diagnosi differenziale Sino a pochi anni or sono si pensava che tutto il diabete in età pediatrica fosse una sola malattia : DMT1a Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia, Mody, DMT2 hanno modificato questa asserzione La diagnosi differenziale deve essere parte del lavoro del diabetologo pediatra La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica per immagini e genetica complica il quadro

DMT1A DMT1B DMT2 DMT1,5 Diabete mitocondriale MODY Diabete Secondario Diabete Neonatale Sindromi genetiche Diabete Monogenico dell’infanzia

DIAGNOSI DIFFERENZIALE Sovrappeso No anticorpi C-peptide Neg Pos Anticorpi Neg Pos C-peptide Tipo 2 Mody ? Tipo 1 Mody ? Tipo 2 Tipo 1 ADA 2006

Domande Quanti pazienti diabetici in età 0-18 possiamo dire essere DMT1a? Quanti sono i pazienti che non hanno anticorpi? Questi pazienti che fanno insulina cosa hanno? Possiamo fare altre terapie?

HSR 329 pazienti (età media 8  4,5 aa) ricoverati dal 01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete. Definizione delle caratteristiche cliniche e metaboliche, secondo criteri ADA. Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA). Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi : - dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale marker specifico beta cellulare - analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di geni specifici quali KIR, SUR, INS.

RISULTATI 296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A, documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA). La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.

RISULTATI 33 (11%) 1 anticorpo positivo, 4 autoanticorpi testati: 33 (11%) 1 anticorpo positivo, 56 (19%) 2 anticorpi positivi, 84 (29%) 3 anticorpi positivi, 97 (33%) 4 anticorpi positivi; 24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)

Gli anticorpi negativi aumentano? Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2

329 diagnosi 320 testati 4 abs 296 (92,5%) almeno 1 Abs Type 1 A 24 (7,5%) Negativi 4 abs 2 no test 7 (2,2%) Sindromi 3 Wolfram 2 Mody 5 1 Post CMV 7 pazienti X 2 mutati INS (30%- 0,6% tot) 5 NO INS, KIR, Tipo 2 (1,2%) BMI C pep >1,5 4 ( 1,2%) Pos per 5° Ab Tot 300/320 (93,7%)

Gene INS individuate 10 mutazioni eterozigoti del gene umano dell’insulina in 16 probandi con diabete neonatale. 3 famiglie, 13 pazienti de novo. in regioni critiche della molecola della preproinsulina con impossibilità al normale avvolgimento della proinsulina. 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un anno. il padre portatore della stessa mutazione del probando era stato diagnosticato all’età di 30 anni come affetto da diabete tipo 2. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. PNAS 2007

C-peptide Andamento secrezione insulinica residua Controlli DMT1A Media c peptide basale prepuberi 1 anno: 0,13 (0,06-0,19) Fonte: Bonfanti R Diabetologia 1999

Caratteristiche cliniche pazienti X Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare (madre) gli altri no Età 4-15 anni all’esordio 3M e 2F Sono magrini, aspetto marfanoide 1 opacità del cristallino 1 pneumotorace spontaneo Gene coinvolto nello sviluppo collagene? Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1

RIASSUMENDO La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune. E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5) per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua classificazione. Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei soggetti con screening autoanticorpale negativo. Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi. In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20% tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.

Alla fine cosa rimane… Diabete mellito tipo 1 autoimmune 94% Diabete mellito di tipo 2 2% Diabete Monogenico dell’infanzia 4%

Diabete monogenico Esistono due cause di diabete genetico nell’infanzia 1) difetto dell’ azione dell’insulina 2) difetti di funzione beta cellulare

Diabete monogenico da difetti di funzione beta cellulare Mody Diabete neonatale Iperproinsulinemia familiare Diabete mitocondriale

Mody Ereditarietà autosomica dominante Sono necessarie tre generazioni affette Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età Negatività per gli anticorpi del diabete Magri Bassa secrezione insulinica

DIABETE MELLITO NEONATALE Iperglicemia che richiede trattamento insulinico, insorta entro il 6° mese di vita Classificazione: Diabete neonatale transitorio (TNDM) Diabete neonatale permanente (PNDM) Ognuno con circa il 50% dei pazienti

Diabete neonatale transitorio Esordio nelle prime sei settimane di vita, con remissione entro 18 mesi. Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza. 70 % presenza di un difetto genetico a livello del cromosoma 6: UPD6 paterna (50%) Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari) Difetto di metilazione (16%) Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI. J Med Genet 2002

Diabete neonatale transitorio Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16 settimane) Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno grave in utero e nelle prime settimane di vita con meccanismi compensatori più lenti Human Medical Genetic 2005

Diabete neonatale permanente 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile) Mutazione del gene ABCC8 per recettore sulfoniluree Mutazione gene FOXP3 (IPEX) Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas) Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison) Omozigosi mutazione Glucokinasi Mutazione gene insulina Altre sindromi senza definizione genetica

MUTAZIONE GENE INS e PNDM Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto mutazione GCK 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS: 7 mutazioni del gene INS In 7 pazienti mutazione de novo. - Peso alla nascita normale. - C-peptide all’esordio ridotto o normale. - Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1 Barbetti, JCI,2008

Differenze fenotipiche in pazienti italiani con PNDM/MDI dovuti a mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS Insorgenza diabete: 1-220 giorni dalla nascita Peso alla nascita=basso (mediana: 2455+370 g) Più del 50% con ritardo dello sviluppo motorio e/o intellettivo INS Insorgenza diabete: 37 g - 4 a dalla nascita (5 settimane > KCNJ11) Peso alla nascita:basso-normale (mediana: 3055+255 g; p<0.00021) Diabete isolato

Diabete “neonatale” ? No grazie Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel gene dell’insulina con effetto proteotossico il diabete insorge oltre il 1° anno di vita Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita) sono stati descritti in gran numero per i geni KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8, EIF2A3K Proposto: : “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI * *Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008

Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo

Epidemiologia Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti Ogni anno vengono diagnosticati 70000 nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel mondo

Incidenza diabete mellito tipo 1 in età evolutiva Pediatric Diabetes 2007

Pooled incidence trends by age-group for EURODIAB registers during 1989-94 20 10 9 8 7 6 5 4 20 10 9 8 7 6 5 4 Boys Girls Age 10-14 Age 10-14 Age 5-9 Age 5-9 Rate per 100,000 Age 0-4 Age 0-4 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1989 1990 1991 1992 1993 1994 Year Year

Tassi di incidenza standardizzati per età (IC 95%) RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999 Registri Tassi di incidenza standardizzati per età (IC 95%) Maschi Femmine 2 Torino 11,1 (9.48 - 12.91) 10,0 (8.41 - 11.81) 3 Pavia 12,1 (8.49 - 16.79) 12,0 (8.28 - 16.71) 5 Liguria 13,5 (11.31 - 16.21) 10,5 (8.49 - 13.0) NORD (10.78 -13.42) 10,4 (9.17 - 11.73) 6 Prato-Firenze 13,0 (10.59 - 15.97) 7,7 (5.83 - 10.18) 7 Umbria 12,4 (9.69 - 15.85) (8.48 - 14.57) 8 Marche 10,1 (8.29 - 12.29) 9,6 (7.79 - 11.82) 9 Lazio 8,8 (7.93 - 9.78) 8,6 (7.68 - 9.55) CENTRO 9,8 (9.06 - 10.61) (8.12 - 9.64) 10 Campania 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68) SUD 11 SARDEGNA 43,3 (40.11 -46.78) 30,1 (27.36 -33.17) 1 2 3 5 4 6 8 7 9 10 11 (Carle et al, Diabetes Care 2004)

ANNO 2007 n° 58 22 19,8 Popolazione < a 15 anni residente F = 32 M = 26 età = 1,1 - 13,4 età media = 8,1 CALABRIA 2005 2006 2007 Cosenza 115993 113451 111095 Catanzaro 61156 59681 58309 Crotone 32263 31654 31057 Vibo Valentia 29798 29124 28370 Reggio Calabria 98619 96940 95007 TOTALE 339834 332856 325845 ANNO 2007 6 19,3 13 22,3 TASSO INCIDENZA 17,8 / 100.000 2 7,0 15 15,8

Lombardia Dati al 2006: Numero totale di diabetici: 1937 Femmine: 904 Maschi: 1033 Tasso di prevalenza: 0.12% Dati Regione Lombardia

Prevenzione DKA Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete la DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di morbidità o morte del bambino diabetico In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di 11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25% della spesa totale per diabete Le complicanze della DKA (in particolare l’edema cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in diabetici < 24 anni Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria

Prevenzione primaria Un lavoro del gruppo di Parma ha dimostrato come attraverso una capillare rete informativa della popolazione e dei medici è possibile prevenire la stragrande maggioranza dei casi di chetoacidosi diabetica I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5% Importante che la campagna venga ripresa periodicamente OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi all’esordio

Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita

Definizione di Diabete Tipo 2 in età evolutiva Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo responsabile di iperglicemia cronica La secrezione insulinica è variabile e dipende dalla durata della malattia Si può associare ad Ipertensione iperlipidemia, acanthosis nigricans, policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD) ISPAD 2008

Crescita DMT2 Italia Esiste uno studio collaborativo della Siedp Segnalazione dei casi di DMT2 I casi stanno nettamente aumentando A oggi segnalati 94 casi di DMT2 Sino a 10/2006 erano 24 Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1 Ipertrigliceridemici, Hdl basse, 5 casi di DKA Non complicanze, 5 casi steatosi epatica

HSR nuovi casi tipo 2 Il diabete di tipo 2 è una patologia emergente I casi italiani sono pochi, ma in aumento Rappresentano la parte emersa dell’iceberg

Take Home message 1) non tutto il diabete mellito dell’infanzia è autoimmune 2) importante porre attenzione all’esordio del diabete e fare diagnosi precoce per ridurre gravi DKA 3) il diabete di tipo 2 in Italia al momento è raro ma potrebbe diventare a breve un grande problema

Ringraziamenti Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno lavorato nel gruppo diabete Dr Barbetti Dr Iafusco Dr Cherubini Vito Lampasona e Elena Bazzigaluppi

riccardo.bonfanti@hsr.it diabetologiapediatrica@hsr.it