Indicazioni e razionale patogenetico dell’aferesi terapeutica Dario Roccatello Università di Torino – Cattedra di Patologia Clinica Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID) Ospedale G. Bosco, Torino

Indicazioni e razionale patogenetico Meccanismo d’azione Considerazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie specifiche

Meccanismi di azione Modificato da Madore F. et al, JASN, 1996 Rimozione di fattori circolanti Anticorpi Ab anti membrana basale Immunocomplessi Nefrite lupica Crioglobuline Crioglobulinemia Paraproteine “Cast nephropathy” da mieloma Fattori protrombotici S. emolitico-uremica / porpora trombotica trombocitopenica Ripristino fattori plasmatici deficitari Fattori antitrombotici o fibrinolitici Effetti sul sistema immunitario Rimozione di prodotti del complemento Immunoregolazione Trapianti Miglioramento funzionalità sistema reticoloendoteliale Modificato da Madore F. et al, JASN, 1996

Studi recenti fanno ritenere che il catabolismo delle immunoglobuline G sia fortemente condizionato dalle funzione di un recettore largamente distribuito sulla superficie dell’endotelio vascolare capace di indirizzare l’immunoglobuline al catabolismo quando le concentrazioni plasmatiche delle IgG siano elevate, e di rimetterle in giro (con un meccanismo di recycling) quando la loro concentrazione nel plasma sia ridotte.

Relazione tra emivita e concentrazione -globuline La velocità del recycling è inversamente proporzionale alla quantità di IgG circolanti, come mostrato in questo grafico tratto da un lavoro sperimentale di Junghans e coll.1996 Questo meccanismo avrebbe effetti “protettivi” nel senso di bloccare il catabolismo in condizioni di ipogammaglobulinemia e di intensificarsi nelle condizioni opposte di ipergammaglobulinemia. Concentrazione -globuline (mg/ml)

Modificazioni della cinetica delle Ig: variazioni di un parametro di uptake del SRE epatico come indicatore-surrogato dell’attività del putativo recettore di Brambell IV Ig >IgG Immunoadsor<IgG Double filtration =IgG Steroid pulses I valori di coefficiente angolare, indice di velocità di uptake, che è tanto maggiore quanto maggiore è la pendenza, e quindi, per postulato, l'attività dei recettori protettivi (e quindi la sottrazione delle IgG al catabolismo lisosomale) vengono riassunti, nelle diverse condizioni studiate. Risulta evidente che la filtrazione a cascata, che non modifica la concentrazione sierica delle IgG, è ininfluente sull'attività del recettore protettivo. La sottrazione acuta di IgG mediante immunoassorbimento induce una velocizzazione dell'uptake epatico, quindi un'accelerazione dell'attività del recettore di Brambell ed una conseguente sottrazione delle IgG al proprio catabolismo. La somministrazione di IgG esogene nella paziente agammaglobulinemica sopprime l'attività recettoriale, risultando in un abbattimento dei valori del coefficiente angolare della componente rapida dell'uptake epatico.

Indicazioni e razionale patogenetico Meccanismo d’azione Considerazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie specifica

Plasmaseparatore a centrifugazione

Plasmaseparatore a filtrazione

Filtrazione a cascata Frazionamento del plasma su membrana semipermeabile Rimozione semiselettiva di sostanze ad elevato peso molecolare Filtration column

Applicazioni delle tecniche aferetiche Yokoyama, Ther Apher and Dyal, 2003

Indicazioni e razionale patogenetico Meccanismo d’azione Considerazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in specifiche patologie

Indicazioni per la terapia aferetica Classe I: Terapia standard sia come terapia primaria sia come aggiunta ad altre terapie. Efficacia basata su studi controllati o trials clinici ben disegnati o un’ampia base di studi pubblicati Classe II: Accettata con ruolo di supporto Classe III: Non chiaramente indicata causa di evidenze insufficienti, risultati contrastanti o impossibilità di dimostrare un rapporto costo/beneficio favorevole Classe IV: dimostrata inefficacia ASFA, 1993

Indicazioni alla terapia aferetica: esempi Patologia Procedura Classe Malattia da Ab anti- MB Plasma exchange I Vasculiti ANCA-associate II Sindrome emolitico-uremica III Trapianto renale Rigetto IV Sensibilizzazione GS focale ricorrente Patologie dismetaboliche di interesse nefrologico Ipercolesterolemia familiare Ads selettivo AABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003

Indicazioni per la terapia aferetica: esempi Patologia Procedura Classe Crioglobulinemia Plasma exchange II PTT Immunoassorbimento Sindrome GB Sclerosi sistemica progressiva III LES AABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003

Indicazioni per la terapia aferetica: esempi Patologia Procedura Classe Mieloma con IRA Plasma exchange II Miastenia gravis PE/IA I/II Crioglobulinemia con polineuropatia Mieloma multiplo con polineuropatia III Amiloidosi AL IV AABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003

Indicazioni e razionale patogenetico delle aferesi terapeutiche Meccanismo d’azione Considerazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie renali specifiche: condizioni particolari GSFS post-TX micropoliangioiti Nefropatia ad IgA e porpora di Schönlein-Henoch GN lupica Sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica Trapianto renale Condizioni patologiche in attesa di validazione

GSFS

Trial MEPEX 7 PE vs 3 boli MP 15 mg/kg Vasculiti renali severe Mortalità:  15% in entrambi i bracci Soprevvivenza renale: PE: 15% MP: 36% EUVAS clinical classification Localized Early systemic Generalized Severe renal Refractory Gaskin and Jayne, JASN 2002

Nefropatia IgA Età Sex Mesi Ialinosi glomerulare Crescents floridi Crescents sclerotici Cr mmol/l Proteinuria (g/24h) Aferesi 16 M 0 (B) 2 (B) 16 (B) - 10 65 90 80 15 10 - 884 212 522 20.6 2.1 2.5 14 8 44 6 24 (B) 30 45 40 20 106 97 132 4 0.8 2.6 4.2 11 61 F 5 70 50 636 265 7.1 3.3 39 12 35 238 230 HD 5.9 7.9 55 36 654 194 5.7 2 18 120 371 5.1 1 Roccatello et al, NDT, 1995

Trial randomizzati controllati: Nefrite lupica Rif. Pz Severità malattia Funzione renale iniziale N° Aferesi Terapia Lewis 1992 86 Severa Cr 180 mmol/l 12 Cs, Cyclo Wei 1983 20 Moderata Clearance Cr: > 20 ml min 6 Cs, antimalarici Derksen 1988 Non responsivo a terapie convenzionali > 30 ml min 9 Cs French Group 1985 Attivo < 50% di crescents 23 Clark 39 ND Cs, Aza

Trial randomizzati controllati: Nefrite lupica Rif. Esito clinico Mortalità Lewis 1992 ESRD Aferesi: 25% Controlli: 17% Aferesi: 20% Controlli: 13% Wei 1983 Indice attività (miglioramento > 50%) Aferesi: 55% Controlli: 33% ND Derksen 1988 Remissioni Aferesi: 33% Controlli: 18% French Group 1985 Score di attività Aferesi: 34% Controlli: 39% Clark Cr Aferesi: 97 mmol/l Controlli: 124 mmol/l Aferesi: 5% Controlli: 0%

Trial randomizzati controllati: PTT/SUE Rif. Pz Diagnosi Funzione renale N° Plasma Exchange Altre Terapie Rock 1991 102 PTT (adulti) Cr: 138 mmol/l 3-36 ASA, dipiridamolo Henon 1991 40 Cr: 278 mmol/l 3-35

Trial randomizzati controllati: PTT/SUE Remissioni Mortalità p < 0,05 p < 0,05

VWF Cleaving Protease (ADAMTS13) Metalloprotease Thrombospondin 1 CUB S M P Cys D Spacer 1 2 3 4 5 6 7 8 Disintegrin A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats

TTP acquisita (rara) (I/II) TTP congenita Take home message TTP/HUS Blood, prepublished online March 17, 2005 (modif) Bambini Adulti D+ HUS D- HUS (II) TTP congenita TTP acquisita (rara) (I/II) I: first line treatment II: adjunct therapy III:last resort treatment TTP congenita TTP sporadica/acquisita (I/II) Sindromi TTP-like (II/III) Gravidanza / postpartum Malattie autoimmuni (LES) Trapianto Tumori Antiaggreganti (ticlopidina, clopidogrel) Inibitori calcineurina, mitomicina C Infezioni (HIV)

Trial randomizzati controllati: Rigetto acuto di trapianto Rif. Pz Diagnosi Istologia N° aferesi Terapia Blake 1990 82 Rigetto acuto Rigetto vascolare o cellulare 5 Cs Allen 1983 27 Rigetto acuto non responsivo Rigetto vascolare 6 Cs, eparina Kirubakaran 1981 24 Rigetto acuto severo 8 Bonomini 1985 44 3-7 Cs, Cyclo

Trial randomizzati controllati: Rigetto acuto di trapianto Sopravvivenza d’organo p < 0,05

Indicazioni in attesa di validazione: embolismo colesterinico Hasegawa, Ther Apher and Dyal, 2003