Isak Dinesen “Seven Gothic Tales ” “..trasformare con infinità abilità il vino rosso di Shiraz in urina…”

Concentrazione H2O e sali Riassorbimento Endocrine vit. D2 150 gr. 12 calici minori FUNZIONI DEL RENE Escrezione scorie Concentrazione H2O e sali Riassorbimento Endocrine vit. D2 Eritropoietina, renina prostaglandine 1,25 diidrossicolecalciferolo 1.700 lt sangue / 1 lt urina /24 h

Il rene può essere considerato come un lunghissimo piccolo vaso sanguigno che giace in prossimità di un cilindro rivestito da epitelio, che, per la vicinanza, consente lo scambio di contenuti tra vaso e cilindro……….

SINDROMI da DEFICIT della FUNZIONE RENALE INSUFFICIENZA RENALE TOTALE Insufficienza renale acuta Insufficienza renale cronica INSUFFICIENZA RENALE PARZIALE Sindrome nefritica acuta Sindrome nefrosica Sindrome nefritico-nefrosica

Acidosi e uremia (insorgenza rapida) a – iperazotemia prerenale Insufficienza renale acuta Oliguria (<400 ml/24 h) Ipercaliemia Acidosi e uremia (insorgenza rapida) a – iperazotemia prerenale b - iperazotemia glomerulare c – iperazotemia postrenale a – shock ipovolemico b – glomerulonefrite rapidamente progressiva c – ostruzione vie di deflusso urinario

GFR=20-50% (iperazotemia) GFR<20% = UREMIA (insorgenza lenta) Insufficienza renale cronica GFR=50% (asintomatica) GFR=20-50% (iperazotemia) GFR<20% = UREMIA (insorgenza lenta) Iperazotemia + edema, acidosi, iperkaliemia, gastropatia uremica, neuropatie periferiche, pericardite fibrinosa uremica, etc..

G T END STAGE V I INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Lenta, progressiva e irreversibile distruzione in quasi tutti i nefroni delle componenti glomerulare e tubulare G T END STAGE KIDNEYS V I La lesione primaria può essere un’affezione dei vasi (es. ipertensione o vasculite), dei glomeruli, dei tubuli o dell’interstizio

END STAGE KIDNEY = RENE GRINZO 1 END STAGE KIDNEY = RENE GRINZO 4 3 2 1. GLOMERULONEFRITICO (50% DIALISI) - bianco - fine granulosità - simmetrico - gr 50-60 2. PIELONEFRITICO (20% DIALISI) - grossolana granulosità - cicatrici asimmetriche 3. ARTELIOLOSCLEROTICO - rosso - fine granulosità - simmetrico 4. NEFROSCLEROSI POST-INFARTUALE - monolaterale - severa scleroatrofia (< 30-50 gr.) D.D. : rene ipoplasico

Glomerulo renale normale - ENDOTELIO CAPILLARE FENESTRATO ( pori 70-100 nm ) - M.B. A TRE STRATI ("SANDWICH") - EPITELIO VISCERALE CON PEDICELLI - CELLULE MESENCHIMALI: a) mesangiali b) mioepiteliali arteriolari (c.epitelioidi granulari) c) iuxtaglomerulari ( secrezione renina )

FILTRO GLOMERULARE Carica polianionica versante epiteliale MBG e superficie interna dei podociti MBG Endotelio fenestrato Pedidelli delle cellule epiteliali

Il glomerulo è bersaglio di molti processi morbosi causa di perdite di funzione temporanee o permanenti

Glomerulo cause di alterata funzione MALATTIE VASCOLARI GENERALIZZATE ( IPERTENSIONE, DIABETE MELLITO, VASCULITI, etc.. ) MALATTIE IMMUNITARIE ( GLOMERULONEFRITI ) DEPOSITI DI MATERIALE ESTRANEO ( es. AMILOIDE ) TUMORI MALIGNI ( es. LINFOMI )

MALATTIE GLOMERULARI Importanza pratica Le malattie glomerulari sono uno dei problemi più importanti in nefrologia. La GN cronica è la causa più frequente di insufficienza renale cronica (50%)

A GLOMERULOPATIE classificazione Glomerulopatie primarie: GN acuta diffusa proliferativa - poststreptococcica - non-poststreptococcica GN rapidamente progressiva GN membranosa GN membrano-proliferativa Nefrosi lipoidea Glomerulosclerosi focale e segmentale Nefropatia a IgA (M.Berger) GN focale proliferativa GN cronica

A GLOMERULOPATIE classificazione Malattie sistemiche: Lupus eritematoso sistemico Diabete mellito Amiloidosi Sindrome di Goodpasture Granulomatosi di Wegener Porpora di Henoch-Schonlein

A GLOMERULOPATIE classificazione Malattie ereditarie: Sindrome di Alport Malattia da membrane sottili Malattia di Fabry

B GLOMERULOPATIE Tecniche diagnostiche Microscopia ottica BIOPSIA RENALE Immunofluorescenza Microscopia elettronica

Glomerulo normale

Il glomerulo mostra un insieme limitato di risposte istologiche al danno

C 1. PROLIFERATIVE (ipercellularità) 2. MEMBRANOSE GLOMERULOPATIE C Lesioni istologiche 1. PROLIFERATIVE (ipercellularità) Endoteliali - Mesangiali - Epiteliali ("semilune") 2. MEMBRANOSE Ispessimento MBG ----> Matrice mesangiale 3. VASCOLARI ( capillari ) Aderenze flocculo-capsulari - Trombosi Necrosi fibrinoide - Emorragie 4. IALINIZZAZIONE E SCLEROSI Accumulo materiale omogeneo PAS+ Ispessimento MBG - obliterazione glomerulo

D GLOMERULOPATIE 1. FOCALI 2. DIFFUSE 3. SEGMENTARIE 4. GLOBALI Distribuzione delle Lesioni istologiche 1. FOCALI Solo alcuni glomeruli 2. DIFFUSE Tutti o quasi tutti i glomeruli 3. SEGMENTARIE Solo una porzione del glomerulo 4. GLOBALI L'intero glomerulo

E GLOMERULOPATIE Immunofluorescenza Tecnica: Sezioni criostatiche Antisiero (anti-IgG, IgA, IgM, C3, C4, etc..) + Marcatore (isotiocianato di fluorescina) Microscopio U.V. Risultati: 1. DEPOSITI LINEARI ( M. Goodpasture ) 2. DEPOSITI GRANULARI a - PARIETALI ( GN acuta post-infettiva ) b - MESANGIALI ( M. di Berger ) c - PARIETALI + MESANGIALI ( LES )

F GLOMERULOPATIE Microscopia Elettronica - IDENTIFICAZIONE stipiti cellulari proliferanti - IDENTIFICAZIONE alterazioni della MBG - GRADO DELLA LESIONE parete capillare - ENTITA' MORFOLOGIA E SEDE DEI DEPOSITI ELETTRONDENSI

3. Attivazione via alternativa del complemento GLOMERULOPATIE G Meccanismi immuni del danno glomerulare 1. Anticorpo-mediati a. Immunocomplessi in situ * antigeni intrinseci MBG * antigeni circolanti impiantati MBG b. Immunocomplessi circolanti 2. Cellulo-mediati 3. Attivazione via alternativa del complemento

Le manifestazioni cliniche delle glomerulopatie si correlano con i reperti istologici

proliferazione + infiammazione glomerulare GLOMERULOPATIE Lesioni istologiche e sindromi cliniche proliferazione + infiammazione glomerulare Sindrome nefritica Mista Sindrome nefrosica M . Berger GN membrano- proliferativa Nefrite LES Nefrosi lipoidea Glomerulosclerosi focale segmentale GN membranosa Nefropatia diabetica Amiloidosi GN prolif.diffusa acuta GN rap.progressiva M . Goodpasture

GN proliferativa diffusa acuta Ematuria Oliguria (< 400 ml / 24 h) Ipertensione arteriosa Edemi periferici lievi Proteinuria lieve Sindrome nefritica acuta GN proliferativa diffusa acuta - poststreptococcica - non-poststreptococcica GN rapidamente progressiva Malattia di Goodpasture

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA) 1. Quadro clinico Malattia glomerulare più frequente nel mondo Maggiore incidenza nei bambini (6-10 a.) 1-4 settimane dopo infezione streptococco ß-emolitico gruppo A (tipi 12, 4, 1) Insorgenza acuta = Sindrome nefritica acuta Titolo antistreptolisina O elevato (ASO) Bassi livelli serici del complemento (C3) Risoluzione spontanea nel 95% in età pediatrica e nel 60% in età adulta

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA DIFFUSA (POSTSTREPTOCOCCICA) GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA) GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA DIFFUSA (POSTSTREPTOCOCCICA) 2. Patogenesi: Malattia immunomediata. Il tempo di latenza si correla con la formazione di anticorpi. Immunocomplessi solubili circolanti Depositi granulari di IgG e C3 sulla MBG Attrazione di neutrofili, liberazione di enzimi e danneggiamento della MBG con proteinuria * ENDOSTREPTOSINA = antigene citoplasmatico presente nei glomeruli colpiti

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA) 3. Istologia: GN DIFFUSA Glomeruli ingranditi ipercellulati e ischemici GN PROLIFERATIVA : iperplasia cellule endoteliali, mesangiali ed epiteliali GN ESSUDATIVA : infiltrazione di granulociti neutrofili e monociti Negli stadi tardivi persiste proliferazione delle sole cellule mesangiali

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA DIFFUSA (POSTSTREPTOCOCCICA) GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA) GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA DIFFUSA (POSTSTREPTOCOCCICA) 4. Immunofluerescenza e M.E. Depositi finemente granulari mesangiali e parietali di IgG, IgM e C3 " a cielo stellato" Depositi elettrondensi MBG sottoepiteliali (extramembranosi) = HUMPS I depositi scompaiono dopo 4-6 settimane dall'esordio della malattia.

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA DIFFUSA (NON-STREPTOCOCCICA) GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA) Descritta sporadicamente in associazione con: - altre infezioni batteriche (endocardite acuta, polmonite pneumococcica e meningococcica) - malattie virali (epatite B e C, HIV, mononucleosi) - infezioni parassitarie (toxoplasmosi e malaria)

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA GNRP Tipo I - idiopatica - sindrome di Goodpasture GNRP Tipo II (da immunocomplessi) - post-infettiva - LES - porpora di Henoch-Schonlein GNRP Tipo III (ANCA* associata) - granulomatosi di Wegener *Anticorpi sierici contro antigeni citoplasmatici dei neutrofili (ANCA)

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Sindrome anatomo-clinica Oliguria grave Insufficienza renale nel giro di settimane o mesi Istologia: Formazione di semilune nella maggior parte dei glomeruli derivanti da: proliferazione cellule epiteliali parietali + infiltrazione monociti e macrofagi

GNRP TIPO I - SINDROME DI GOODPASTURE Malattia acuta, spesso fulminante Emorragie polmonari e danno renale 3a decade M:F 3:1 Ac circolanti anti-MBG cross- reagiscono con le MB degli alveoli polmonari Ag di Goodpasture: porzione non collagena del C IV I.F. :depositi lineari IgG e C3 parietali Fattori scatenanti: fumo di sigaretta, farmaci, esposizioni a virus o a solventi idrocarburici.... Insufficienza renale DIALISI

Glomerulonefrite membranosa Nefrosi lipoidea (MCD) Proteinuria grave (> 3,5 g / 24 h) Ipoalbuminemia Edema severo, generalizzato Iperlipidemia Lipiduria Sindrome nefrosica Glomerulonefrite membranosa Nefrosi lipoidea (MCD) Glomerulosclerosi focale segmentale Nefropatia diabetica Amiloidosi renale

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA * > causa SN nell'adulto * idiopatica (85% casi) * autoimmune? * Ac anti-Ag tissutali? * insufficienza renale 2-10 anni * 10-30% remissione

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA Morfologia: - Reni ingranditi, rigonfi e pallidi - Uniforme ispessimento parete dei capillari glomerulari (PAS+) - M.E. : depositi densi sub-epiteliali con scomparsa dei pedicelli. SPIKES - I.F. : depositi Ig e C3

NEFROSI LIPOIDEA (M. A LESIONI MINIME) Quadro clinico: - E ' la causa più comune di S.N. nei bambini - Proteinuria altamente selettiva (ALBUMINURIA) - Totale regressione dopo trattamento corticosteroideo Patogenesi: alterazione del sistema immuno-competente (linfociti-T)  abnorme produzione di linfotossine  aumentata permeabilità capillare deficit dei siti anionici (proteoglicani) MBG

NEFROSI LIPOIDEA (M. A LESIONI MINIME) Morfologia: - Glomeruli normali al microscopio ottico - I.F. : assenza di depositi evidenziabili - M.E. : MBG normale Podociti con diffusa, uniforme perdita dei pedicelli e con gocciole lipidiche nel citoplasma. Nefrosi lipoidea: lipidi nei tubuli e corpi adiposi nelle urine

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTALE Quadro clinico: possibile complicazione di malattia a lesioni minime proteinuria non selettiva microematuria lenta evoluzione in G.S. diffusa SINDROME NEFROSICA Uremia terminale in 7-10 a.

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTALE Morfologia: glomeruli giunzione cortico-midollare ialinosi e sclerosi periferia glomerulo adesioni flocculo-capsulari degenerazione vacuolare dei podociti ialinosi delle arteriole = se presente la prognosi è sfavorevole depositi IgM, IgG e C3 solo nelle aree di scleroialinosi

NEFROPATIA DIABETICA LESIONI GLOMERULARI LESIONI VASCOLARI (arteriosclerosi) PIELONEFRITE (papillite necrotizzante) GLICOGENOSI E STEATOSI EPITELIO TUBULARE

DIABETE: LESIONI GLOMERULARI ISPESSIMENTO DELLA MBG (alcuni anni dopo l’inizio della malattia) GLOMERULOSCLEROSI DIFFUSA ( > mesangio + proliferazione c.mesangiali) oltre 10 anni di durata della malattia GLOMERULOSCLEROSI NODULARE (Sindrome di Kimmelstiel-Wilson) 10-35% dei diabetici (> causa di mortalità) è patognomonica di malattia diabetica

Amiloidosi renale Lesioni renali più frequenti nell’amiloidosi secondaria Sindrome nefrosica nel 60% dei pazienti Quadro macroscopico: reni ingranditi, induriti Progressivo deposito glomerulare di amiloide  ialinosi Deposito di amiloide nelle MB dei tubuli e dei vasi  ischemia, atrofia e sclerosi interstiziali Prognosi infausta = 25% sopravvivenza a 2 a.

Amiloidosi secondaria o sistemica Fegato, reni, milza, etc... Malattie infettive croniche(Tbc, RCU, M.Crohn) Tumori maligni AMILOIDE A (AA) di origine sconosciuta PAS+ Rosso Congo+ (birifrangente luce polarizzata) Biopsia gengivale o rettale = diagnostiche

Malattia di Berger (IgA) GN membrano-proliferativa (I-II) Sindromi combinate nefritica e nefrosica Malattia di Berger (IgA) GN membrano-proliferativa (I-II) GN Lupus Eritematoso Sistemico Malattia di Henoch-Schonlein

NEFROPATIA DA IgA (Malattia di Berger) E' una delle più frequenti GN Abnorme produzione di IgA nelle mucose danneggiate (virus, batteri, gliadina/celiachia) Deficit sistema mon.-fagocitico Elevati livelli serici di IgA Depositi mesangiali di IgA Lesioni proliferative focali

NEFROPATIA DA IgA (Malattia di Berger) Decorso clinico: Bambini / giovani adulti Ematuria ricorrente macro o microscopica Lieve proteinuria Occasionalmente S.Nefrosica 50% dei casi lenta progressione (20 aa.) insufficienza renale cronica

GLOMERULONEFRITI MEMBRANO-PROLIFERATIVE * Lesioni infiammatorie * Caratteristica associazione di: ispessimento MBG + proliferazione cellule endoteliali e mesangiali * Sindrome nefritica/nefrosica * Evoluzione insufficienza renale cronica * 2 TIPI di GNMP (d.d. con IF e ME)

GNMP Tipo I Forma diffusa, spesso idiopatica Glomeruli aumentati di volume ed ipercellulati = > matrice mesangiale e proliferazione cellule mesangiali Riduzione spazio urinario IF : depositi granulari sottoendoteliali C3 ME : reduplicazione MBG per interposizione del mesangio.

GNMP Tipo II “A DEPOSITI DENSI” Ipocomplementemia nel 90% dei casi IF : depositi parietali discontinui C3 ME : depositi elettrondensi lineari intramembranosi (lamina densa).

GLOMERULONEFRITE C R O N I C A STADIO FINALE DI MALATTIA GLOMERULARE GNRP GN membranosa GNMP IgA 90% 50% 50% 30-50% RENE GRINZO GLOMERULONEFRITICO

GLOMERULONEFRITE C R O N I C A Morfologia: Reni simmetricamente diminuiti di volume Superficie corticale diffusamente granulare Corticale assottigliata > grasso peripelvico Glomeruli sostituiti da tessuto ialino PAS+ Atrofia tubulare Fibrosi interstiziale

GLOMERULONEFRITE C R O N I C A Decorso clinico: Insorgenza insidiosa e progressione lenta 1a diagnosi in presenza di: proteinuria - ipertensione - azotemia edema - disturbi aspecifici La maggior parte dei pazienti è ipertesa Manifestazioni cerebrali o cardiovascolari INSUFFICIENZA RENALE CRONICA In assenza di DIALISI o di TRAPIANTO: COMA UREMICO ---> EXITUS

RENE - MALATTIE TUBULO - INTERSTIZIALI Cause: INFEZIONI Pielonefrite acuta (batteri,virus,miceti) Pielonefrite cronica (ostruttiva e da reflusso) TOSSINE Farmaci (ciclosporina) Nefropatia da analgesici Metalli pesanti (piombo, cadmio) MALATTIE METABOLICHE Nefropatia da urato Nefrocalcinosi FATTORI FISICI Uropatia ostruttiva cronica Nefropatia da radiazioni FATTORI IMMUNOLOGICI Rigetto di trapianto

PIELONEFRITE ACUTA (setticemia) VUR = reflusso vescico-ureterale infezione ematogena (setticemia) PIELONEFRITE ACUTA VUR = reflusso vescico-ureterale UTI = infezione delle vie urinarie

VUR bilaterale

Reflusso vescico-ureterale

Attacco febbrile Dolore lombare Piuria Cilindri di pus PIELONEFRITE ACUTA Sintomatologia: Attacco febbrile Dolore lombare Piuria Cilindri di pus

PIELONEFRITE ACUTA Rene ingrandito Ascessi multipli Guarigione con Macro: Rene ingrandito Ascessi multipli Guarigione con cicatrizzazione

PIELONEFRITE ACUTA Flogosi purulenta interstiziale e nei nefroni Micro: Flogosi purulenta interstiziale e nei nefroni Cilindri di pus Glomeruli risparmiati

Papillite necrotizzante Pionefrosi Ascessi perinefrici PIELONEFRITE ACUTA Papillite necrotizzante Pionefrosi Ascessi perinefrici Complicanze:

Ipertensione Piuria e batteriuria Poliuria e nicturia PIELONEFRITE CRONICA Sintomatologia: Ipertensione Piuria e batteriuria Poliuria e nicturia Sindrome nefrosica (glomerulosclerosi focale segmentaria)

PIELONEFRITE CRONICA Reni rimpiccioliti Asimmetrici (se bilat.) Macro: Reni rimpiccioliti Asimmetrici (se bilat.) Cicatrici grossolane cortico-midollari Calici tozzi e deformati

PIELONEFRITE CRONICA Tubuli atrofici "Tiroidizzazione" Micro: Tubuli atrofici "Tiroidizzazione" Flogosi cronica interst. e nella parete dei calici Fibrosi corticale e midollare Arteriolosclerosi diffusa (ipertensione)

1- Malattia renale più frequente 2- PNC causa 20% rene terminale PIELONEFRITE CRONICA IMPORTANZA PRATICA 1- Malattia renale più frequente 2- PNC causa 20% rene terminale ( dialisi-trapianto ) 3- è frequente causa di ipertensione nei bambini

OSTRUZIONE TRATTO URINARIO UROLITIASI IDRONEFROSI uropatia ostruttiva

UROPATIA OSTRUTTIVA C a u s e : 1) Anomalie congenite 2) Calcoli 3) Iperplasia prostatica 4) Neoplasie 5) Infiammazioni 6) Gravidanza 7) Lesioni midollari

IDRONEFROSI Lieve aumento di volume Marcata dilatazione Ostruzione intermittente Ostruzione rapida Marcata dilatazione pielocalicectasia ostruzione completa e bilaterale = oliguria / anuria

UROLITIASI (calcolosi renale) 1. Fosfato e ossalato di calcio (70%) 2. Fosfato di ammonio e magnesio - struvite (20%) 3. Acido urico (5-10%) 4. Cistina (1-2%) 5. Xantina (rari) Lesione della mucosa Emorragia e/o infezione Ostruzione colica stasi urinaria Lesione cronica recidivante cancerizzaz.(2%)

Calcoli di calcio = ipercalciuria > razza bianca > climi caldi > Ca++ H2O familiarità UROLITIASI patogenesi Calcoli di calcio = ipercalciuria con ipercalcemia (iperparatiroidismo) senza " " ( > escrezione renale ) Calcoli di fosfati = urine alcaline infezioni recidivanti Proteus Stafilococchi Calcoli di urati = iperuricemia (gotta,leucemie) urine acide (ph 5,5)

Rigetto iperacuto Rigetto acuto - interstiziale Rigetto cronico Patologia del trapianto di rene Rigetto iperacuto Rigetto acuto - interstiziale - vascolare Rigetto cronico

Rigetto renale iperacuto entro pochi minuti dalla connessione vascolare nel trapiantato Ac circolanti anti-endotelio del donante - gravidanze precedenti, trasfusioni di sangue, precedenti trapianti Trombosi multiple endovasali  infarti e necrosi tubulare Evenienza rara  maggiore conoscenza incompatibilità tra donatore e ricevente

RIGETTO ACUTO INTERSTIZIALE - reazione immunologica cellulare Rigetto renale acuto più frequente nei primi tre mesi del trapianto RIGETTO ACUTO INTERSTIZIALE - reazione immunologica cellulare - edema, linfociti, plasmacellule, granulociti neutr. ed eosin. - infiltrato infiammatorio attorno glomeruli e arterie arcuate - prevalenza di linfociti T citotossici-soppressori

RIGETTO ACUTO VASCOLARE - reazione immunologica umorale Rigetto renale acuto RIGETTO ACUTO VASCOLARE - reazione immunologica umorale - necrosi endotelio vascolare  arterite necrotizzante - linfociti e macrofagi sottoendoteliali - aumentata cellularità e trombosi dei glomeruli - emorragie interstiziali, necrosi tubulare - infarti estesi a tutto il rene Infarto del rene 3 mesi dopo il trapianto

Rigetto renale cronico - esordio precoce  evoluzione lenta - diminuizione progressiva funzione renale - nefrosclerosi progressiva - riduzione lume arterie x ipertrofia media e proliferazione intimale - atrofia dei tubuli e fibrosi interstiziale - glomeruli collassati con ispessimento MBG