Fisica Computazionale applicata alle Macromolecole

Presentazione sul tema: "Fisica Computazionale applicata alle Macromolecole"— Transcript della presentazione:

1 Fisica Computazionale applicata alle Macromolecole
Struttura e funzione delle proteine 2 Pier Luigi Martelli Università di Bologna

2 Classificazione strutturale: Proteine globulari e di membrana
Outer Membrane proteins (all b-Transmembrane proteins) Inner Membrane proteins (all a-Transmembrane proteins)

3 Classificazione strutturale: Domini
Porzione di struttura “strutturalmente indipendente” Fattore XIII della coagulazione (1F13) Dominio 2 Dominio 1 Dominio 3 Dominio 4

4 Classificazione strutturale: Domini
Porzione di struttura “strutturalmente indipendente” Alcool deidrogenasi (2OHX) Dominio 1 Dominio 2 N C Dominio 1 non contiguo un sequenza

5 Confronto tra strutture
Possiamo confrontare domini strutturali di diverse proteine? Similarità strutturale tra Acetilcolinesterasi e Calmodulina (Tsigelny et al, Prot Sci, 2000, 9:180)

6 Sovrapposizione e allineamento strutturale
B C D E a b d e c Sovrapposizione strutturale Allineamento strutturale tra le sequenze ABCDE- -abcde

7 Misure di sovrapposizione

8 Confronto tra strutture
CE

9 CE: Sovrapposizione strutturale
Rosso: 1KEV: Alcool deidrogenasi di Clostridium beijerinckii Blu: 2OHX: Alcool deidrogenasi E di Cavallo

10 CE: Allineamento strutturale
Sovrapposizione a “grana grossa”: solo il backbone viene considerato

11 Classificazioni gerarchiche
Possiamo classificare “tassonomicamente i domini” ? CATH C: Class Composizione in struttura secondaria A: Architecture Forma complessiva, ignora connettività della catena T: Topology Si tiene in considerazione la connettività H: Homologous Famiglie di omologia (famiglie derivanti da un ancestore comune)

12 CATH

13 Stessa architettura, diversa topologia
Halorodospina: 1E12 Acquaporina: 1FQY

14 Classificazioni gerarchiche
La classificazione più affidabile NON è automatica SCOP

15 Quanti fold esistono? Nuovi fold (azzurro) e vecchi fold (arancio) depositati ogni anno

16 Quanti fold esistono? Percentuale di fold unici sul totale delle strutture depositate

17 Predizione comparativa
E’ possibile invertire il procedimento? Date due sequenze: 1) E’ possibile capire se hanno struttura simile? 2) Se hanno struttura simile, è possibile allinearle (senza informazioni strutturali) in modo da riprodurre l’allineamento strutturale? Se sì, e se una delle due sequenze è a struttura risolta, possiamo predire la struttura dell’altra sequenza SOVRAPPONENDO i residui secondo l’allineamento

18 Fold Recognition e Threading
Fold Recognition: è possibile capire se due proteine hanno struttura simile? >Protein XY MSTLYEKLGGTTAVDLAVDKFYERVLQDDRIKHFFADVDMAKQRAHQKAFLTYAFGGTDKYDGRYMREAHKELVENHGLNGEHFDAVAEDLLATLKEMGVPEDLIAEVAAVAGAPAHKRDVLNQ  ? Threading: se sì, è possibile allinearle in modo corretto?

19 Modelling comparativo (Omologia/Threading)
B C D E ABCDE- -abcde

20 E per nuovi fold? Predizioni ab initio
MNIFEMLRID EGLRLKIYKD TEGYYTIGIG HLLTKSPSLN AAKSELDKAI GRNCNGVITK DEAEKLFNQD VDAAVRGILR NAKLKPVYDS LDAVRRCALI NMVFQMGETG VAGFTNSLRM LQQKRWDEAA VNLAKSRWYN QTPNRAKRVI TTFRTGTWDA YKNL

21 Classificazione funzionale
Relativamente semplice per enzimi: EC: Enzyme Classisication Molto complicato in casi più generali GeneOntology: Vengono adottati differenti criteri classificativi: Molecular Function Biological Process Cellular Component Alcune proteine possono esplicare più funzioni a seconda delle condizioni cellulari (Moonlight proteins)

22 E’ possibile inferire la funzione dal fold?
Histidase [1B8F] Aspartase [1JSW] 2-Crystallin [1AUW] Avian eye lens protein Dati: Torsten Schwede Università di Basilea

23 E’ possibile inferire la funzione dal fold?
I 5 fold più rappresentati (TIM-barrel, alpha-beta hydrolase, Rossmann, P-loop containing NTP hydrolase, ferredoxin fold), sono associabili a un numero di funzioni differenti da 5 a 16 Attenzione: NON significa che la struttura non determina la funzione (“grana del confronto”) E’ possibile inferire il fold dal funzione? Le due funzionipiù rappresentate (idrolasi e O-glicosil-glucosidasi) sono associate a 7 fold ognuna NON ESISTE RELAZIONE BIUNIVOCA TRA FUNZIONE E FOLD Dati: Torsten Schwede Università di Basilea

24 PREDIZIONE DI STRUTTURA e FUNZIONE DI PROTEINE
Che fare? Possibili risposte derivano da ipotesi sul come hanno avuto origine le sequenze proteiche di ogni organismo. IDEE?