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1 Metabolismo dei nucleotidi Adenina Guanina Citosina Uracile Timina.

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Presentazione sul tema: "1 Metabolismo dei nucleotidi Adenina Guanina Citosina Uracile Timina."— Transcript della presentazione:

1 1 Metabolismo dei nucleotidi Adenina Guanina Citosina Uracile Timina

2 2 I nucleotidi sono esteri fosforici di un pentosio (ribosio o desossiribosio) in cui una base purinica o pirimidinica è legata allatomo ci carbonio C1 dello zucchero 14

3 3 BASI PIRIMIDINICHE BASI PURINICHE

4 4 base + ribosionucleoside + fosfato

5 5 I nucleotidi trifosfati sono precursori attivati degli acidi nucleici

6 6 I nucleotidi svolgono anche molte altre funzioni biologiche

7 7 Un nucleotide adeninico, lATP, è la moneta universale per gli scambi energetici nei processi biologici Anche il GTP è una fonte di energia per un numero più limitato di processi biologici 1.

8 8 Derivati dei nucleotidi come lUDP-glucosio partecipano a processi biosintetici come la formazione del glicogeno. 2.

9 9 Flavina adenina dinucleotide (FAD). Ladenosina (in rosso) è legata alla riboflavina (in nero) mediante due gruppi fosforici. Molti nucleotidi sono componenti di cofattori fondamentali per il metabolismo. 3. (Vit. B2)

10 10 Nicotinamide adenina dinucleotide (NAD + ) e Nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADP + ). Questi nucleotidi contengono adenosina legata a un nucleotide nicotinamidico. Il NADP + contiene un ulteriore gruppo fosforico sullossidrile in posizione 2 delladenosina. (Vit. PP)

11 11 Coenzima A (CoA). Questo derivato delladenosina trasporta gruppi acili uniti covalentemente mediante legami tioesteri al suo gruppo sulfidrilico. 4.

12 12 Infine, i nucleotidi sono componenti essenziali delle vie di trasduzione del segnale. AMP ciclico e GMP ciclico sono secondi messaggeri che trasmettono segnali allinterno di una cellula. LATP è il donatore dei gruppi fosforici che vengono trasferiti dalle proteine chinasi. 5.

13 13 A differenza degli zuccheri, degli amminoacidi e degli acidi grassi, i nucleotidi non rappresentano una fonte importante di energia metabolica

14 14 Alcune tappe della biosintesi dei nucleotidi sono bersaglio di agenti terapeutici. Aspartato e glutammina sono i donatori dei gruppi NH 2 nella via di formazione dei nucleotidi.

15 15 Tutti gli organismi possono sintetizzare i nucleotidi sia mediante vie de novo (da precursori semplici) sia recuperando i prodotti di degradazione degli acidi nucleici

16 16 Sia le vie de novo sia le vie di recupero producono ribonucleotidi. Il DNA viene costruito utilizzando come precursori deossiribonucleotidi. Tutti i deossiribonucleotidi vengono sintetizzati a partire dai corrispondenti ribonucleotidi prodotto dalla riduzione del ribosio

17 17 BASI PIRIMIDINICHE BASI PURINICHE

18 18

19 19 Sintesi dei ribonucleotidi pirimidinici

20 20 La via de novo per la sintesi dei nucleotidi pirimidinici sintesi de novo dellanello pirimidinico legame dellanello al ribosio e formazione di un nucleotide pirimidinico. (proveniente dalla glutammina)

21 21 2 ATP + HCO glutammina + H 2 O H 2 N – C –OPO ADP + Pi + glutammato O Sintesi del carbamilfosfato CPS II -sintesi pirimidine -enzima citosolico -utilizza glutammina -non necessita di N-acetil glutammato CPS I -ciclo dellurea -enzima mitocondriale -utilizza ammoniaca come donatote di azoto -richiede N-acetil glutammato La prima tappa della biosintesi de novo delle pirimidine è la CPS II

22 22 Meccanismo dazione della CPS Struttura della carbamilfosfato sintetasi 2 catene polipeptidiche: -una più piccola (giallo) -una più grande con due ripiegamenti (blu e rosso) siti di legame dellATP [1] [2] [3]

23 23 forma attivata

24 24 Incanalamento del substrato i tre siti attivi della CPS sono uniti da un canale attraverso il quale passano gli intermedi. 2 funzioni: 1.gli intermedi restano associati allenzima 2.gli intermedi labili (carbonilfosfato e acido carbammico) sono protetti dallidrolisi. carbossi-P

25 25 Via di biosintesi de novo dei nucleotidi pirimidinici enzima mitocondriale connesso alla catena di trasporto degli elettroni

26 26 CAD e UMP sintasi le prime 3 attività enzimatiche si sono fuse insieme sottoforma di una singola proteina multifunzionale codificata da un singolo gene. le ultime 2 attività enzimatiche (orotato fosforibosil trasferasi e OMP decarbossilasi) sono presenti sottoforma di una singola proteina multifunzionale codificata da un singolo gene. La mancanza di UMP sintasi provoca orotico aciduria. CADCAD

27 27 VANTAGGIO FUNZIONALE DELLE PROTEINE MULTIENZIMATICHE - i prodotti della prima reazione rimangono legati allenzima e possono essere convogliati sul secondo sito attivo -questo processo evita la diffusione degli intermedi metabolici nellambiente intracellulare -migliore efficienza metabolica dei singoli passaggi.

28 28 I nucleosidi difosfato e trifosfato sono tra loro interconvertibili ad opera dellenzima nucleoside difosfato chinasi UMP + ATPUDP + ADP XDP + YTPXTP + YDP

29 29 Sintesi di CTP da UTP Lenzima CTP sintetasi catalizza la reazione di amminazione in posizione 4 dellanello pirimidinico dellUTP, per formare CTP. Negli eucarioti il gruppo amminico deriva dalla glutammina. UMP

30 30 La ragione di questo processo sta nella necessità di mantenere molto bassa la concentrazione di dUTP per impedire che il dUTP possa fungere da substrato per la sintesi del DNA * * (d)

31 31 Inibizione della sintesi del timidilato nella terapia del cancro Lenzima timidilato sintasi resta congelato sotto forma di complesso ternario covalente enzima-FdUMP-THF FdUMP= substrato suicida Fluoro-uridina (Adrucin, Efudex, Fluracil) FdUMP (metabolismo cellulare)

32 32 gruppo metilenico CH 2 gruppo metilico CH 3

33 33 La reazione della timidilato sintasi rappresenta un processo biochimico unico in sé, per il fatto che il THF viene ossidato a DHF; nessunaltra reazione che utilizza il THF come cofattore ne modifica lo stato di ossidazione

34 34 Rigenerazione dellN 5, N 10 -metilenetetraidrofolato (timidilato) Il blocco della produzione di dTMP sta alla base di alcune forme di chemioterapia anticancro (analoghi del DHF) antifolati

35 35 Uninterruzione della sintesi del dTMP uccide le cellule in attiva proliferazione, come le cellule cancerose. Altre cellule in attiva proliferazione: 1)cellule del midollo spinale 2)cellule dei follicoli dei capelli 3)cellule della mucosa intestinale -cell. del sangue -cell. del sistema immunitario

36 36 REGOLAZIONE DELLA BIOSINTESI DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI

37 37 carbamilfosfato sintetasi OMP decarbossilasi La proteina multimerica CAD viene attivata mediante fosforilazione da parte di: 1.mytogen-activated protein chinasi (MAPK) 2.proteina chinasi A (PKA) CAD è degradata dalla proteolisi operata dalla caspasi 3 durante il fenomeno apoptotico.

38 38 Vie di salvataggio delle pirimidine uracile + PRPPUMP + PPi timidina + ATPTMP + ADP uracil fosforibosil transferasi (UPRTasi) conversione di un nucleoside in nucleotide attraverso una reazione di fosforilazione diretta (via di salvataggio specifica per la timidina).

39 39 Le principali vie cataboliche dei nucleotidi pirimidinici I prodotti finali del catabolismo delle pirimidine alanina e acido amminoisobutirrato sono amminoacidi e vengono metabolizzati come tali. Il malonil CoA è un precursore della biosintesi degli acidi grassi e il metilmalonil CoA è convertito nellintermedio del ciclo dellacido citrico succinil CoA. Anche se in quantità limitata forniscono precursori al metabolismo energetico


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