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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici.

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Presentazione sul tema: "Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici."— Transcript della presentazione:

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2 Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

3 TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI Numero totale attacchi registrati:1532 pdC1-INH37624 % Acido tranexamico21214 % Nessun trattamento94462 % Zanichelli et al. Allergy 2010

4 PROBLEMATICHE RELATIVE AL TRATTAMENTO DELLHAE Con lapproccio terapeutico attuale la grande maggioranza degli attacchi di HAE rimane non trattatta

5 PROBLEMI SPECIFICI NEL TRATTAMENTO DELLHAE La ricorrenza dei sintomi non è prevedibile Da 1 attacco ogni 4 giorni A nessun attacchi durante tutta la vita La severità dei sintomi non è prevedibile Da edemi periferici di lieve entità A morte per asfissia

6 COSA CÈ DI NUOVO NEL TRATTAMENTO DELLHAE Studi clinici per la registrazione di pdC1inibitori Cinryze Berinert Sviluppo di C1inibitore non derivato da plasma C1-INH ricombinante da animali transgenici Rhucin Identificazione di nuovi target per la terapia Inibitore della kallikreina plasmatica Ecallantide Antagonista del recettore B2 per la Bradikinina Icatibant

7 C1-INH LA PATOFISIOLOGIA DELLHAE E IL SUO TRATTAMENTO Contact system TRAUMA FXIIFXIIa Complement system C42 C1 C1rs Plasminogen PlasminFibrinolytic system Kallikrein Prekallikrein HK Kinin system Bradykinin B2-R C42 Bradykinin ANGIOEDEMA ICATIBANT C1-INH ECALLANTIDE

8 RECENTI STUDI DBPC PER LHAE DrugAcronym No pts./ min age Sympt location P.Endpoint Eval. Scale Eval. Sympt CinryzeCHANGE168/>6A-F-GSign. releifP.R.O.Index sympt CinryzeCHANGE224/>1ProphylaxisAttack freq-- BerinertIMPACT125/>3A-FOns. of releifP.R.O. Latest impr sympt RhucinEU29 />16AllOns. of releifVAS Earliest impr sympt RhucinUS39/>16AllOns. of releifVAS Earliest sympt EcallantideEDEMA148/>10AllNo. pts 4 hP.R.O.Complex EcallantideEDEMA372 />10AllNo. pts 4 hP.R.O.Complex EcallantideEDEMA496 />10AllNo. pts 4 hP.R.O.Complex IcatibantFAST156 />18A-F-P-GSign. releifVASIndex sympt Icatibant FAST274 />18A-F-P-GSign. releifVASIndex sympt

9 C1 INIBITORI Cinryze EndovenosaAttacchi acuti Profilassi Derivato plasmatico Pastoriz./nanofilt. Rhucin Endovenosa Prodotto Origine SomministrazioneIndicazione Berinert Endovenosa Derivato plasmatico Pastorizzato Ricombinante da conigli transgenici Attacchi acuti Profilassi Attacchi acuti

10 Pazienti elegibili se età > oppure = 6 anni con un attacco acuto di intensità da moderata a severa localizzato al volto o alladdome Endpoint primario: tempo dalla somministrazione del trattamento allinizio della risoluzione dei sintomi Ai fini di una migliore analisi dei dati, il tempo di inizio della risoluzione dei sintomi è stato considerato a 24 ore in caso di: Trattamento di emergenza prima dellinizio della risoluzione Analgesici, antiemetici, trattamento con C1-INH in aperto, plasma fresco nelle prime 4 ore dopo il trattamento EFFICACIA DEL CONCENTRATO DI C1-INH UMANO PARAGONATO CON IL PLACEBO NEGLI ATTACCHI ACUTI DI HAE- I.M.P.A.C.T. 1 Disegno dello studio T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

11 CURVE DI KAPLAN-MEIER PER IL TEMPO DALLINIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

12 RISULTATI T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

13 CARATTERISTICHE DEL RHUCIN Provenienza: latte da conigli transgenici per il C1 inibitore umano Purificazione: scrematura del latte, cromatografia a scambio di cationi, inattivazione virale con incubazione con solventi/detergenti, cromatografia a scambio di anioni, cromatografia zinco-chelante, eliminazione dei virus con nanofiltrazione, ultrafiltrazione, filtrazione finale, liofilizzazione Il rhC1-INH e il pdC1-INH differiscono per una diversa glicosilazione J Allergy Clin Immunol September 2004

14 FARMACOCINETICA DEL RHUCIN van Doorn et al. J Allergy Clin Immunol October 2005

15 FARMACI PER BLOCCARE LAZIONE DELLA KALLIKREINA O DELLA BRADICHININA inibitore Kallikreina Dx88/ Ecallantide Sottocutanea Emergenza On demand Proteina ricombinante antagonista recettore B2 Bradichinina Icatibant Emergenza On demand Peptide di sintesi Sottocutaneo ProdottoProvenienzaMeccanismo dazione SomministrazioneIndicazione

16 Peptide ricombinante ottenuto dal sito attivo del dominio di Kunitz dellaprotinina, inibitore della kallikreina CARATTERISTICHE DELLECALLANTIDE Selezionato attraverso un phage display library per essere altamente specifico nellinibire kallikreina plasmatica Prodotto da Pichia Pastoris con tecnica recombinante

17 ECALLANTIDE EDEMA 3 RISULTATI

18 CARATTERISTICHE DELLICATIBANT Decapeptide sintetico, non di derivazione plasmatica, con alta specificità e affinità per il recettore B2 della bradichinina (non interazioni con altri recettori) Struttura simile alla bradichinina ma contiene 5 amino acidi non-proteinogenici (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic, and L-Oic) Stabile e non degradato dagli enzimi che clivano la bradichinina come la carbossipeptidasi N e lenzima di conversione dellangiotensina (ACE) Icatibant H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (10mer) Bradykinin H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH (9mer)

19 Group Icatibant dose & route (range) SubjectsHAE-Manifestation Time between onset of symptoms and treatment hr:min median (range) Onset of symptom relief after start of treatment * hr:min median (range) End of attack after start of treatment ** hr:min median (range) MaleFem. age (yr) median (range) Cutan.Abdom. cutan.& abdom. I 0.4 mg/kg ( mg) over 2 hr, i.v ( ) 310 8:23 (7:25 - 9:45) 1:30 (1:00 - 5:00) 7:15 (1: :00) II 0.4 mg/kg ( mg) over 30 min, i.v ( ) 211 9:05 (4:35 - 9:35) 1:25 (0:45 - 2: 55) 17:30 (1: :00) III 0.8 mg/kg ( mg) over 30 min, i.v ( ) 112 8:28 (5:00 - 8:30) 1:08 (0:35 - 1:30) 13:53 (4: :30) IV 30 mg ( mg/kg) s.c ( ) 202 7:20 (5:00 - 8:30) 0:32 (0:05 - 1:40) 12:50 (0: :00) V 45 mg ( mg/kg) s.c ( ) 202 6:08 (3:50 - 7:30) 0:27 (0:10 - 0:45) 20:02 (4: :55) RISULTATI DEL TRATTAMENTO DI 20 ATTACCHI DI ANGIOEDEMA CON ICATIBANT IN 15 PAZIENTI Bork, K. et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(6):

20 FAST-1 and FAST-2: For Angioedema Subcutaneous Treatment Due studi clinici internazionali di fase III STUDI CLINICI FAST-1 E FAST-2

21 STUDI FAST FAST-1: 26 centri in Canada, USA, Argentina E Australia FAST-2: 31 centri in Europa e Israele Icatibant 30 mg s.c. vs. Placebo Icatibant 30 mg s.c. vs. Tranexamic acid STUDI CLINICI FAST-1 E FAST-2

22 DISEGNO DELLO STUDIO pazienti assegnati al braccio trattamento Edema cutaneo o addominale Edema laringeo Primo attacco elegibile Attacchi successivi (cutanei, addominali, laringei) Trattamento in doppio cieco: Icatibant 30 mg s.c. 1x vs. comparatore Trattamento in aperto: Icatibant 30 mg s.c. 1x Consenso informato Esami di screening Fase in aperto: Open-label extension Icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco

23 SINTOMI PRINCIPALI Il sintomo principale era uno dei seguenti sintomi riportati dal paziente usando le VAS: Dolore addominale Dolore cutaneo Edema cutaneo Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi, addominali and cutanei, il sintomo principale era il dolore addominale Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi dolore cutaneo e edema cutaneo, il sintomo principale era quello con punteggio più alto riportato dal paziente sulla VAS basale

24 ENDPOINT PRIMARIO Endpoint primario: tempo dallinizio della risoluzione dei sintomi, time to onset of symptom relief (TOR30 + ) riportato dal paziente usando una scala di valutazione, visual analog scale (VAS) rappresentato da una riduzione del punteggio della VAS di 30 mm per una VAS basele di 100 mm e di 21 mm per una VAS basele di 30 mm calcolato retrospettivamente come il tempo nel quale la risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3 misurazioni consecutive sulla VAS TOR30 + : Time Point of Symptom Relief of at least 30%

25 ENDPOINTS SECONDARI Tempo alliniziale miglioramento dei sintomi secondo il paziente e il medico Tempo alla quasi completa risoluzione dei sintomi (TOR90 + ): Time Point of Symptom Relief of 90% definisce la fine di un attacco Tasso di risposta TOR30 + a 4 ore dopo linizio del trattamento: pazienti che raggiungono il TOR30 + entro 4 ore

26 ENDPOINTS DI EFFICACIA

27 FAST-1: ENDPOINT PRIMARIO Median time to onset of symptom relief (TOR30 + ) Median time to onset of symptom relief occurred at 2.5 h after icatibant administration vs. 4.6 h with placebo. Statistical significance was missed in FAST-1. p= ,6 2, Placebo (N=29) Icatibant (N=27) Time [h]

28 FAST-2: ENDPOINT PRIMARIO Median time (h) to onset of symptom relief (TOR30 + ) Median time to onset of symptom relief was achieved at 2 h after icatibant administration vs. 12 h with tranexamic acid in FAST-2. Statistical significance was acheived p< Tranexamic acid (N=38) Icatibant (N=36) Time [h]

29 FAST-1: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI p=0.079 Median time to almost complete symptom relief (TOR90 + ) End of attack was reached at 8.5 h after Firazyr treatment compared to 19.4 h with placebo in FAST-1.

30 p<0.001 End of attack was reached at 10 h after Firazyr treatment compared to 51 h with tranexamic acid in FAST-2. Median time to almost complete symptom relief (TOR90 + ) FAST-2: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI

31 FASE IN APERTO (OPEN-LABEL EXTENSION)

32 TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: TEMPO DI INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI Median time to onset of symptom relief for subsequent attacks treated in the OLE phase (TOR30 + ) Icatibant maintained its efficacy in providing a consistent onset of symptom relief for each subsequent attack treated *controlled phase: 4.6 h for placebo (FAST-1); 12.0 h for tranexamic acid (FAST-2) N = Attack 1* (controlled) Attack 2Attack 4Attack 3Attack 5

33 TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: EFFICACIA DI UNA SINGOLA DOSE Number of attacks treated with 1, 2 or 3 injections FAST-2: 308 attacks in 50 patientsFAST-1: 289 attacks in 68 patients 9 out of 10 attacks were treated with one single injection of icatibant during the OLE phase of both trials

34 FASE IN APERTO: EDEMA LARINGEO

35 Efficacy assessments of open-label treatment of laryngeal oedema with icatibant (1 st attacks treated during the controlled phase) FAST-1FAST-2 Number of laryngeal patients83 Median time to first symptom improvement per patient (h) Median time to overall patient improvement per physician (h) Median time to observable regression of symptoms per investigator (h) EDEMA LARINGEO: RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ICATIBANT

36 TRATTAMENTO IN APERTO DI UN EDEMA LARINGEO CON ICATIBANT pre-treatment1 h2 h3 h4 h Icatibant injection M. Bas et al. Allergy 2006; 61:

37 SICUREZZA TOLLERABILITA

38 % N TotalFAST-2FAST Patients with symptoms at injection site Patients with serious AE (SAE) Patients with AE* Categorization of patients treated with icatibant in controlled phase with 1 AE 0000Patients with drug-related SAE Patients with drug-related AE Patients in safety population %N%NCategory: EVENTI AVVERSI *does not include symptoms at injection site Non sono stati riportati SAEs dovuti al trattamento con Icatibant durante la fase di studio controllato Fase controllata in doppio-cieco 14.3

39 REAZIONE AL SITO DI INIEZIONE Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg (Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der TechnischenUniversität München, Munich, Germany) No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions t=0 min t=30 min t=120 min Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain Symptoms resolved spontaneously within a few hours

40 ESPERIENZA GLOBALE E SICUREZZA DEI TRATTAMENTI PER LANGIOEDEMA EREDITARIO Prodotto N°Pazienti trattati N°di trattamenti N°max di dosi repetute Problemi di sicurezza Cynrise>100>>> Trasmissione di virus umani Berinert>>> Trasmissione di virus umani Rhucin>140>329>20Immunogen. Ecallantide>270>600>20 Reazioni sist. Immunogen. Icatibant>150>600>100 Reazione locale

41 CONCLUSIONI 5 diversi prodotti si sono dimostri efficaci nel trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario Entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea, possono essere usate per il trattamento di attacchi acuti Il numero di farmaci che può essere usato nei bambini e nelle donne incinta rimane limitato

42 NUOVE PROSPETTIVE PER LANGIOEDEMA EREDITARIO Riduzione del numero di pazienti in profilassi con androgeno-derivati Aumento del numero di attacchi acuti trattati Aumento del numero di attacchi acuti trattati al domicilio Aumento della spesa per trattamento dellangioedema ereditario Riduzione dei costi dovuti a inabilità dovuta allangioedema ereditario Miglioramento della qualità dei pazienti con HAE


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