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Metaboliti dell’acido arachidonico Quando le cellule sono attivate da stimoli di varia natura, i lipidi presenti sulla membrana plasmatica sono rimodellati.

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2 Metaboliti dell’acido arachidonico Quando le cellule sono attivate da stimoli di varia natura, i lipidi presenti sulla membrana plasmatica sono rimodellati per generare mediatori lipidici che fungono da segnali intracellulari o extracellulari influenzando diversi processi biologici, fra cui l’infiammazione. Questi lipidi formati, definiti AUTACOIDI, sono ormoni che svolgono la loro funzione a livello locale (autocrina o paracrina). Nabissi 14

3 L’acido arachidonico (AA) è un grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio che deriva da fonti alimentari o dalla conversione dell’acido linoleico. L’acido arachidonico non si trova libero nelle cellule, ma è normalmente esterificato nei fosfolipidi di membrana. Viene rilasciato da questi ultimi, attraverso l’azione di fosfolipasi cellulari, le quali possono essere attivate da stimoli chimici, fisici, meccanici o altri mediatori (C5a). Metaboliti dell’acido arachidonico I mediatori dell’acido arachidonico vengono denominati EICOSANOIDI, si legano a recettori accoppiati alle proteine G e mediano ogni fase della risposta infiammatoria. Sono sintetizzati da due importanti classi di enzimi: –1) ciclossigenasi: da cui si ottengono prostaglandine e trombossani –2) lipossigenasi da cui si ottengono leucotrieni e lipossine Metaboliti dell’acido arachidonico Nabissi 14

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5 Ciclossigenasi La via ciclossigenasica è mediata da due diversi enzimi (COX-1 e COX-2). La COX-1 è espressa costitutivamente, la COX-2 è inducibile. Entrambe le vie portano alla produzione di PROSTAGLANDINE (PG). Le prostaglandine sono codificate con il suffisso PG, una lettera (PGD, PGE,..) e da un numero che indica il numero di doppi legame del composto (PGE 2 ). Le prostaglandine sono coinvolte anche nel meccanismo del dolore e della febbre durante il processo d’infezione. La prostaglandina PGE 2 è iperalgesica in quanto rende la cute ipersensibile agli stimoli dolorosi. La prostaglandina PGI 2 è il principale metabolita della via ciclossigenasica nei mastociti, causando vasodilatazione ed aumento della permeabilità delle venule potenziando cosi’ la formazione dell’edema. Nabissi 14

6 Inibitori ad ampio spettro: Comprendono i glucocorticoidi che sono potenti antinfiammatori che inibiscono la trascrizione della COX-2, fosfolipasi A2, citochine (IL-1, TNF) e NOS. I glucocorticoidi inoltre stimolano la trascrizione di geni che codificano per proteine antinfiammatorie, come la LIPOCORTINA 1 che inibisce il rilascio di AA dai fosfolipidi di membrana. TERAPIA ANTINFIAMMATORIA Nabissi 14

7 VIA LIPOSSIGENASICA I metaboliti iniziali sono prodotti da tre diversi lipossigenasi: 1)La 5-lipossigenasi, presente nei neutrofili che porta alla produzione di 5-HETE, che è un’agente chemiotattico per i neutrofili e viene convertito in una famiglia di composti detti LEUCOTRIENI. La loro funzione è quella di facilitare l’adesione e l’aggregazione dei leucociti, la generazione di radiacali liberi dell’O 2, il rilascio di enzimi lisosomiali vasocostrizione e broncospasmo. Nabissi 14

8 Legandosi a specifici recettori i LT promuovono l’accumolo e le funzioni di tutte le classi di leucociti. Queste risposte sono importanti in diversi tipi di patologie (asma, cardiovascolari, tumori, ecc..). Il LT stimolano la crescita delle CD34+ pluripotent hematopoietic stem-cell progenitors e la loro migrazione nel plasma. LT incrementano l’espressione delle molecole d’adesione e promuovono la motilità cellulare. Mediante LTB-receptor 1 (BLT1), LTB4 recluta i mastociti, neutrofili, e cellule T Nabissi 14

9 Le lipossine derivano da meccanismi di sintesi transcellulare, cioe’ la loro produzione coinvolge due tipi celluari. I neutrofili producono intermedi della sintesi di lipossine che vengono poi convertite in lipossine dalle piastrine. Le lipossine, inibiscono il reclutamento dei leucociti e delle componenti cellulari dell’infiammazione, inibendo la chemiotassi dei leucociti e l’adesione. Questo suggerisce che le lipossine siano dei regolatori negativi dell’azione dei leucotrieni e quindi coinvolti nel processo di risoluzione dell’infiammazione. Nabissi 14

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11 OSSIDO NITRICO L’ossido nitrico (NO) è un mediatore pleiotropico dell’infiammazione e fu inizialmente scoperto come un fattore rilasciato dalle cellule endoteliali che causa vasodilatazione, rilassando la muscolatura liscia dei vasi e vene. NO è un gas solubile prodotto dall’enzima nitrico sintetasi (NOS) a partire da L- arginina. Vi sono tre tipi di NOS: endoteliale (eNOS), neuronale (nNOS) e inducibile (iNOS). I primi due sono espressi costitutivamente a bassi livelli e possono essere attivati rapidamente da un aumento degli ioni Ca 2+ intracellulari, provocando una rapida produzione di NO, iNOS viene invece indotto quando i macrofagi e altre cellule sono attivate da citochine (TNF). NO agisce a livello paracrino sulle cellule bersaglio attraverso l’induzione di GMP (guanosin-monofosfato) ciclico che a sua volta da inizio a una serie di eventi intracellulari che generano rilassamento muscolare a livello dei vasi. Nabissi 14

12 Inoltre NO riduce l’aggregazione e l’adesione inibendo alcune caratteristiche dell’infiammazione indotta dai mastociti e funge da regolatore endogeno del reclutamento dei leucociti. Quindi NO rappresenta un meccanismo endogeno compensatorio che riduce la risposta infiammatoria. Inoltre NO ed i suoi derivati sono microbicidi, quindi NO è anche un mediatore nella risposta dell’ospite alle infezioni. Infatti: – Le specie reattive che derivano da NO hanno attività antimicrobiche – Interazioni fra NO e specie reattive dell’O 2 producono metaboliti antimicrobici – La produzione di NO aumenta durante la risposta dell’ospite alle infezioni – L’inattivazione del gene per la nitrico sintetasi facilita la replicazione microbica OSSIDO NITRICO Nabissi 14

13 Nitric Oxide (NO) Nabissi 14

14 CITOCHINE INFIAMMATORIE Con il termine citochine s’intendono mediatori polipeptidici non antigene-specifici, che funzionano come segnali di comunicazione intercellulari (cellule del sistema immunitario vs. organi e tessuti). Le citochine sono prodotte da diversi tipi di cellule e svolgono la loro azione a breve distanza, con azioni in parte simile fra citochine diverse (es. IL-1 e TNF), con effetto pleiotropico. Le citochine possono essere suddivise in base al loro ruolo funzionale in: emopoietiche dell’immunità specifica infiammatorie primarie anti-infiammatorie ed immunosoppressive infiammatorie secondarie (le chemochine) LE CITOCHINE INFIAMMATORIE PRIMARIE SONO : IL-1, TNF e IL-6 IL-1 e TNF attivano l’intera cascata dei mediatori dell’infiammazione, mentre IL-6 si definisce anche secondaria perché agisce soprattutto nello stimolare la produzione di proteine di fase acuta, responsabili dell’amplificazione dei meccanismi dell’immunità innata. Nabissi 14

15 Proprietà generali delle citochine Le citochine, non sono generalmente immagazzinate come molecole preformate all’interno delle cellule, ma la loro sintesi è attivata dalla trascrizione dei loro geni. Le citochine svolgono un’azione biologica sia autocrina che paracrina, legandosi, con alta affinità, a specifici recettori di membrana. Nabissi 14 L ’ espressione dei recettori per le citochine è regolata da segnali esterni, inducendo un maggiore risposta delle cellule che li esprimono, alle citochine. Ad esempio la stimolazione dei linfociti B e T agli antigeni induce un aumento dell ’ espressione dei recettori per le citochine.

16 CITOCHINE INFIAMMATORIE Le due citochine principalmente studiate nel processo infiammatorio sono il TNF (tumor necrosis factor) e IL-1 (interleuchina-1), che sono prodotte nei macrofagi attivati. La secrezione di TNF e IL-1 puo’ essere stimolata da lesioni, endotossine e vari stimoli infiammatori. La loro azione nell’infiammazione riguarda gli effetti sull’endotelio (inducendo la produzione di molecole d’adesione), sui leucociti e fibroblasti (stimolando la sintesi di mediatori dell’infiammazione (PG e NO), chemochine) e l’induzione della reazione sistemica di fase acuta. La risposta sistemica di IL-1 e TNF agisce attraverso l’induzione di IL-6, che induce la sintesi di proteine di fase acuta, amplificando a livello sistemico l’immunità innata e la rigenerazione (o riparazione) tissutale. Nabissi 14

17 Classificazione delle citochine in base al ruolo funzionale Mediatori che regolano l’immunità innata: sono prodotti principalmente dai fagociti mononucleati in risposta ad agenti infettivi come prodotti virali, molecole batteriche, RNA a doppio filamento o dai macrofagi attivati dai linfociti T antigene-stimolati. Molte di queste citochine agiscono sulle cellule endoteliali e sui leucociti inducendo le prime risposte infiammatorie. Mediatori e regolatori dell’immunità adattativa: sono citochine prodotte principalmente dai linfociti T in risposta a specifici antigeni e regolano la crescita e differenziamento di varie popolazioni linfocitarie o reclutano e attivano altre cellule effettrici specializzate come neutrofili e eosinofili che possono eliminare gli antigeni. Stimolatori dell’ematopoiesi: stimolano la crescita ed il differenziamento di leucociti immaturi e sono prodotte dalle cellule stromali del midollo osseo. Nabissi 14

18 La regolazione negativa dell’azione delle citochine è svolta da citochine anti- infiammatorie, come IL-10 e TGF-  prodotti dai monociti-macrofagi  Un’altra regolazione negativa è indotta dalla produzione di ACTH da parte dell’ipofisi, indotta da fattori ipotalamici stimolati da IL-1 e TGF (feedback negativo). ACTH stimola il rilascio di glucocorticoidi da parte del surrene, i quali inibiscono la produzione di IL-1. Nabissi 14

19 IL-1 and TNF Nabissi 14

20 IL-1(  /  a  IL-1  –IL-1  sono molecole, codificate da geni distinti, con il 20% di omologia di sequenza aminoacidica ma con attività funzionale simile. La produzione di IL-1 è indottta da stimoli proinfiammatori, in particolare dai ligandi dei Toll e da se stessa o da TNF. La famiglia IL-1 comprende anche la IL-1a, che è prodotta dalle stesse cellule che producono IL-1 ma ha un ruolo inibitorio. IL-1a si lega allo stesso recettore di IL-1 ma non attiva la trasduzione del segnale. Un altro meccanismio inibitorio è dato dalla presenza di un falso recettore (decoy receptor) che ha affinità di legame per IL-1 ma non trasduce per segnali intracellulari.

21 Interleuchina 1 La fonte cellulare principale di IL-1 sono i fagociti mononucleati che la rilasciano dopo stimolazione da parte di LPS (LIPOPOLISSACARIDI DELLA PARETE BATTERICA) o di altre citochine (come il TNF). Inoltre IL-1 è prodotta da altre cellule come neutrofili, cellule epiteliali (cheratinociti) e cellule endoteliali. IL-1 viene secreta come molecola di 33kD (IL-1  ) e può agire come forma intera o come sottoprodotto di 18 kD, agendo tutte e due le forme sullo stesso recettore. IL-1 , la seconda forma di IL-1 diventa attiva dopo taglio da parte dell’enzima IL- 1  -converting enzyme (ICE). Nabissi 14

22 TNF Il TNF è il principale mediatore della risposta infiammatoria ai batteri gram- negativi ed ad altri microbi, soprattutto rilasciato in risposta a endotossine batteriche (LPS) ed è responsabile delle complicazioni a livello sistemico causate da diversi tipi d’infezioni. Il TNF (denominato TNF  ) è principalmente prodotto dai fagociti mononucleati attivati, anche se viene secreto anche da cellule NK, linfociti T Antigene-stimolati e mastociti. Il TNF viene prodotto come proteina di membrana non glicosilata con un dominio amino terminale intracellulare e un largo dominio carbossi-terminale extracellulare. Nabissi 14

23 La forma di membrana viene poi tagliata da una metalloproteasi di membrana e rilasciato come polipeptide di 17kD che formano poi un omotrimero di 51kD che costituisce la forma attiva del TNF. Il TNF secreto assume una forma a piramide la cui base ha affinità per il recettore, in maniera tale che ogni molecola di TNF attivo possa legare tre recettori contemporaneamente. Nabissi 14

24 Funzioni biologiche La funzione principale del TNF è quella di stimolare il reclutamento di neutrofili e monociti nel sito infiammatorio, ma il TNF media anche diversi effetti sia sui leucociti che sulle cellule endoteliali. A livello delle cellule endoteliali il TNF stimola l’espressione delle molecole d’adesione, come le selectine E e le immunoglobuline, inoltre stimola il rilascio di chemochine sia nelle endoteliali che nei macrofagi. Induce la secrezione di IL-1 nei fagociti mononucleati, la quale agisce poi in modo simile al TNF. Nabissi 14

25 I recettori per il TNF sono di due tipi, TNFRI o p55 (55kD) il TNFRII o p75 (75kD), presenti in quasi tutte le cellule. Il TNFRII attivato recluta, a livello citoplasmatico una proteina adattatrice denominata TRAF, con conseguente attivazione del pathway NF-kB e della proteina d’attivazione 1 (AP-1), mentre l’attivazione del TNFRI porta al reclutamento di proteine adattatrici che attivano il pathway estrinseco Nabissi 14

26 RILASCIO ECCESSIVO DI TNF induzione del meccanismo della febbre a livello ipotalamico, mediante stimolazione della produzione di prostaglandine agisce a livello degli epatociti, stimolando la sintesi ed il rilascio di proteine sieriche (proteina amiloide A e fibrinogeno), inducendo la risposta infiammatoria di fase acuta. Produzione prolungata di TNF induce cachessia, mediante soppressione della sensazione d’appetito e riduzione della sintesi di lipasi (enzimi responsabili del rilascio di lipoproteine, necessarie al metabolismo tissutale). TNF causa trombosi intravascolari, riducendo le proprietà anticoagulanti dell’endotelio mediante lo stimolo di fattori coagulanti ed inibizione di fattori anticoagulanti. Nabissi 14

27 IL-6 IL-6 interagisce con un recettore costituito da due catene, la catena gp130 che è comune ad altre citochine ed una catena IL-6R che è specifica per IL-6. IL-6R è in grado di creare un complesso attivo (in forma solubile o legato alla membrana), dopo legame a IL-6, con il gp130, permettendo anche alle cellule che non possiedono Il-6R di rispondere a IL-6. Questo sistema permette, ad esempio, alle cellule endoteliali che non esprimono IL- 6R di rispondere a IL-6, che stimola la produzione di molecole d’adesione e chemochine. Il complesso IL-6R/IL-6/gp130 attiva una cascata intracellulare che attiva una tirosin-chinasi (JAK) che fosfoforila il recettore. In forma fosforilata, IL-6R/IL- 6/gp130 attira dei fattori trascrizionali (STAT) che vengono a loro volta fosforilati e sotto forma di eterodimeri migrano nel nucleo. Nabissi 14

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29 Interferone di tipo I (IFN) Media la risposta immunitaria innata contro infezioni virali ed in particolare viene sintetizzato in presenza di RNA a doppio filamento, ed è composto da due proteine IFN-  INF-  prodotti da due geni distinti. Legano lo stesso tipo di recettore, attivando una serie di risposte (attraverso il pathway JAK/STAT) che inducono: blocco della replicazione virale, mediante stimolazione della sintesi di enzimi (oligoadenilato sintetasi) che disturbano la replicazione virale incrementano l’espressione di molecole MHC (complesso maggiore d’istocompatibilità) di tipo I, che riconoscono antigeni virali e li presentano ai linfociti CD8+ che uccidono le cellule infettate Nabissi 14

30 Interferone-  (IFN-  ) E’ prodotto dalle cellule NK, dai linfociti CD4+Th1 e dai CD8+ e svolge la sua attività biologica legandosi a recettori che inducono l’attivazione di STAT1, il quale induce la trascrizione di geni delle molecole MHC e di enzimi responsabili della produzione di sostanze ad azione antimicrobica. INF-  attiva i macrofagi Promuove il differenziamento dei linfociti Th1 e inibisce la proliferazione delle cellule Th2 Stimola la produzione di IgG da parte delle plasmacellule Attiva i neutrofili Nabissi 14

31 Interleuchina 12 (IL-12) E ’ uno dei primi mediatori della risposta precoce dell ’ immunità innata ed induce la risposta immunitaria cellula-mediata. La sua azione principale sulle cellule del sistema immunitario riguarda l ’ induzione della produzione di INF-  da parte delle cellule T. IL-12 è presente in due forme di 35 e 40 kD (forma attiva) ed agisce attraverso un recettore di membrana composto da catene  1 e  2, in cui la subunità  2 è responsabile della trasmissione del segnale mediante il pathway JAK/STAT. Nabissi 14 L’azione biologica della IL-12 consiste in: stimolare la produzione di INF-  nei linfociti e nelle NK stimolare la differenziazione dei linfociti T-helper CD4+ in Th1 (produttori di INF-  ) induce l’attivazione dei linfociti T CD8+ citolitici

32 Interleuchina 10 (IL-10) Inibisce l’azione dei macrofagi attivati, controllando cosi’ la risposta infiammatoria cellula-mediata Inibisce la produzione di IL-12 Inibisce l’espressione delle molecole MHC di tipo II, inibendo cosi’ l’attivazione dei linfociti T e inducendo la terminazione della risposta cellula- mediata Nabissi 14 CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE

33 TGF-  Inibisce la proliferazione e l’attivazione dei linfociti e di altri leucociti ed è prodotto, dalle cellule T-antigene stimolate e dai fagociti, come precursore ed attivato da taglio proteolitico. Inoltre TGF-  stimola la produzione di IgA (necessarie per l’immunità delle mucose), stimola la sintesi di proteine della matrice extracellulare (collagene), di metalloproteasi e d’integrine Nabissi 14

34 Quando l’agente lesivo comporta una risposta immunitaria specifica si ha la presenza di linfociti che producono citochine con conseguente attivazione dei macrofagi. L’interazione dei macrofagi con linfociti T Helper di tipo 1 o 2 comporta una polarizzazione della risposta. RISPOSTA POLARIZZANTE DI TIPO 1: Presenza di linfociti Th1 che secernono INF  che agisce su diversi tipi di popolazioni cellulari stimolando il reclutamento, a livello citoplasmatico, di due protein chinasi JAK1 e JAK2 che fosforilano il fattore trascrizionale STAT1. STAT1 attiva la trascrizione di molti geni coinvolti nella : -attivazione macrofagica (induzione di recettori di membrana di tipo opsoninico) - induzione del gene della NADPH ossidasi, responsabile della produzione di ROI -Induzione del gene della Nitrico sintasi (iNOS) -Induzione del gene di IL-1, IL-6 e TNF RISPOSTA POLARIZZANTE Nabissi 14

35 RISPOSTA POLARIZZANTE DI TIPO 2 In particolare nelle risposte infiammatorie di tipo allergico, la presenza di linfociti di tipo Th2 è dominante, con conseguente secrezione di IL-4, IL-13, IL-5. Queste citochine attivano le protein chinasi JAK1 e JAK3 che fosforilano il fattore trascrizionale STAT6. STAT6 oltre ad attivare geni coinvolti con le proprietà delle IL-4 e IL-13 inducono i Th2, inibiscono IFN-  determinano la produzione di IgE, la sintesi del decoy receptor per IL-1 e l’induzione di recettori per il mannosio e scavenger (recettori non opsoninici) Nabissi 14

36 ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA Nabissi 14

37 Esiti dell’infiammazione acuta 1)Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato 2)Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi) 3)Infiammazione cronica Nabissi 14

38 SUMMARY OF CHEMICAL MEDIATORS OF ACUTE INFLAMMATION Action MediatorSourceVascular LeakageChemotaxis Other Histamine and serotonin Mast cells, platelets+- BradykininPlasma substrate+-Pain C3aPlasma protein via liver+-Opsonic fragment (C3b) C5aMacrophages++Leukocyte adhesion, activation ProstaglandinsMast cells, from membrane phospholipids Potentiate other mediators -Vasodilation, pain, fever Leukotriene B 4 Leukocytes-+Leukocyte adhesion, activation Leukotriene C 4, D 4, E 4 Leukocytes, mast cells+-Bronchoconstriction, vasoconstriction Oxygen metabolitesLeukocytes+-Endothelial damage, tissue damage PAFLeukocytes, mast cells++Bronchoconstriction, leukocyte priming IL-1 and TNFMacrophages, other-+Acute-phase reactions, endothelial activation ChemokinesLeukocytes, others-+Leukocyte activation Nitric oxide Macrophages, endothelium++Vasodilation, cytotoxicity Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato Tutte le reazioni infiammatorie, una volta neutralizzata la causa dell’infiammazione, dovrebbero riportare l’organismo allo stato normale. La risoluzione consiste nella neutralizzazione o nella perdità dell’attività dei mediatori, con il ripristino della normale permeabilità vascolare, la cessazione dell’infiltrazione leucocitaria, la morte dei neutrofili e la rimozione del liquido e proteine dalla sede del danno. Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi). Avviene dopo un danno tissutale di notevole entità, quando la lesione infiammatoria colpisce i tessuti che non sono in grado di rigenerare o quando vi è un’essudato ricco in fibrina. In molte infezioni si ha la formazione di pus (infiltrato di neutrofili e liquefazione dei tessuti). Il tessuto distrutto è poi riassorbito e sostituito da fibrosi. Progressione della risposta tissutale verso l’infiammazione cronica L’infiammazione cronica puo’ seguire quella acuta, oppure la risposta infiammatoria puo’ definirsi cronica fin dall’inizio. La transizione da acuta a cronica avviene quando la risposta infiammatoria non puo’ essere risolta. Nabissi 14

39 Tipi morfologici dell’infiammazione acuta Si riconoscono diversi tipi d’infiammazione che presentano morfologia e manifestazioni cliniche diverse in base all’entità della reazione ed al tessuto in cui si manifesta. Infiammazione sierosa: caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido a scarso contenuto proteico che a seconda della sede di lesione deriva dal plasma o dalle secrezioni delle cellule mesoteliali che rivestono le cavità (pericardio, pleura o peritoneo). Il liquido fuoriuscito viene denominato versamento. Nabissi 14

40 Infiammazione fibrinosa: in presenza di lesioni piu’ gravi con fuoriuscita di proteine e fibrinogeno, dalle lesioni dei vasi, si forma fibrina che viene depositata nello spazio extracellulare. Gli essudati fibrinosi possono essere asportati per fibrinolisi ed asportazione di altri detriti da parte dei macrofagi. Quando la fibrina non puo’ essere rimossa essa puo’ stimolare l’accrescimento di fibroblasti e vasi sanguigni, portando quindi alla formazione di cicatrici. Nabissi 14

41 Infiammazione suppurativa o purulenta: produzione di grandi quantità di pus costituito da neutrofili, cellule necrotiche e liquido. Gli ascessi, ad esempio, sono raccolte localizzate di tessuto infiammatorio purulento. Ulcere: lesione locale della superficie di un organo o tessuto, prodotta dall’eliminazione (distacco) di tessuto infiammatorio necrotico. L’ulcerazione si verifica quando la necrosi tissutale e l’infiammazione ad essa conseguente sono localizzate in prossimità o sulla superficie del tessuto. Nabissi 14

42 Infiammazione cronica L’infiammazione cronica è considerata una infiammazione di durata prolungata in cui procedono contemporeanamente l’infiammazione attiva, la distruzione del tessuto ed i tentativi di riparazione. Spesso ha un’esordio insidioso, in quanto si manifesta come una risposta debole, persistente e spesso asintomatica (artrite reumatoide, aterosclerosi, tubercolosi e patologie polmonari croniche). Nabissi 14

43 Cause dell’infiammazione cronica Infezioni persistenti: agenti virali, batterici o funginei che sono dotati di bassa tossicità ed evocano una risposta immunitaria detta ipersensibiltà ritardata. Prolungate esposizioni ad agenti potenzialmente tossici, esogeni ed endogeni: inalazione di materiale inorganico che genera malattie infiammatorie, ad esempio il silicio che provoca la silicosi (infiammazione cronica bronchiale) Autoimmunità: reazioni autoimmunitarie contro i tessuti dell’individuo stesso, che portano a malattie autoimmuni. micobatteri Spazio alveolare TUBERCOLOSI - Fase Iniziale totalm. invaso da cell. infiammat. neutrofili, subito sostituiti da macrofagi TUBERCOLOSI BRONCOPOLM. TUBERCOLARE T) granuloma tubercolare B) bronchi invasi da macrofagi Nabissi 14

44 Infiammazione cronica L’accumolo di macrofagi nell’infiammazione cronica è mediato da: Reclutamento di monociti dal circolo: che derivano dall’attivazione delle molecole d’adesione e da fattori chemiotattici Proliferazione locale di macrofagi: avviene dopo la loro migrazione dal torrente sanguigno. E’ un processo predominante in alcune infiammazioni croniche. Immobilizzazione dei macrofagi: causata da citochine e lipidi ossidati I prodotti, dei macrofagi attivati, servono ad eliminare gli agenti lesivi ed a iniziare i processi riparativi, ma sono anche responsabili del danno tissutale. Infatti la distruzione del tessuto è uno dei segni caratteristici dell’infiammazione cronica Riparazione del tessuto attraverso sostituzione con tessuto connettivo che si realizza con proliferazione di piccoli vasi e fibrosi. Nabissi 14

45 Infiammazione granulomatosa Formazione di granulomi quando l’agente lesivo agisce in modo localizzato formando un nodulo di tessuto infiammatorio ben circoscritto. Il nodulo è formato dal materiale inerte non eliminabile dal sistema dei fagociti e non immunogenico. Quindi si ha assenza di risposta immunitaria specifica, ma una reazione fibrosa che tende ad isolare l’agente lesivo. Risposta immunitaria specifica puo’ risolvere la causa, quindi si forma un infiltrato linfocitario caratteristico di questa forma di granuloma, fino ad eradicazione dell’agente lesivo. Nabissi 14

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47 FEBBRE Nabissi 14

48 Meccanismi di termoregolazione La temperatura corporea dell’uomo è mantenuta in condizioni fisiologiche entro livelli costanti (37 °C±1), mediante un sistema di termoregolazione che conprende diversi meccanismi fra cui i sensori di temperatura centrali e periferici, un centro neuronale regolatorio ed effettori che attraverso reazioni chimico-fisiche sono in grado di variare i livelli della temperatura corporea. Nabissi 14

49 I sensori rilevano le informazioni derivanti dalla periferia corporea (terminazione nervose) e dal sangue, le quali vengono percepite dai neuroni ipotalamici (neuroni W) e da altri tipi di cellule attivando risposta di termodispersione o termoproduzione. La termodispersione avviene principalmente mediante evaporazione (eliminazione di vapore acqueo mediante la respirazione) o la sudorazione, mentre se l’ambiente esterno è freddo, l’ipotalamo attiva una risposta che tende prima a conservare e poi a produrre calore nei tessuti periferici. Nabissi 14

50 L’aumento di temperatura corporea si puo’ distinguere in due processi: ipertermia e febbre che differiscono in quanto nella febbre si ha una alterazione del centro di termoregolazione, mentre nell’ipertermia non si ha attivazione di questo centro. L’ipertermia si verifica in condizioni di lavoro fisico eccessivo o nel colpo di calore favorito da particolari condizioni climatiche (caldo e umidità), farmaci (cocaina, LSD), che rendono difficile la termodispersione, portando in alcune condizioni a temperature corporee anche letali. Nabissi 14

51 La febbre caratteristica nei processi infiammatori è causata da una diminuita termodispersione e dall’attivazione dell’espressione di specifici geni (che sono coinvolti nel processo di neotermogenesi) ed è indotta da fattori pirogeni endogeni (citochine pirogene) e prostaglandine (PG). La diminuita termodispersione (termoconservazione) è attuata mediante vasocostrizione superficiale con vasodilatazione degli organi interni, mentre la neotermogenesi avviene mediante aumento del metabolismo di alcuni tessuti, fenomeni entrambi regolati dall’ipotalamo stimolato dai pirogeni interni (IL-1, IL-6, TNF-  ). Nabissi 14

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53 PATOGENESI DELLA FEBBRE I pirogeni attivano la sintesi di PGE 2, all’attivazione del nucleo sopraottico e paraventricolare che rilascia peptidi che attivano l’ipofisi ed i centri vasomotori. Ad esempio a livello dell’adenoipofisi si ha il rilascio dell’ormone stimolante le tireotropine (TSH), che agisce a livello tiroideo stimolando la sintesi e rilascio di T3 e T4. Quest’ultimi attivano le ATP-asi ioniche che consumano ATP producendo calore, le termogenine I e II che attivano produzione di calore e la lipolisi e la glicolisi necessari a riprodurre l’ATP. Nabissi 14

54 I pirogeni si possono suddividere in esogeni ed endogeni, i primi sono principalmente le endotossine batteriche in grado di evocare la risposta febbrile, mentre i secondi sono principalmente le citochine pirogene e la PGE 2 che direttamente o indirettamente agiscono a livello ipotalamico mediante la stimolazione della sintesi di cAMP, che permette un resettaggio del centro termoregolatore verso un livello di temperatura maggiore. I pirogeni endogeni non sono solo prodotti in presenza di endotossine, virus od altri parassiti, ma anche quando si hanno danni endogeni come necrosi cellulare, infarto, ictus, ecc.. Nabissi 14

55 La febbre viene caratterizzata da dei profili termici qualitativi e quantitativi (curva termica) che possono essere di valido aiuto nel diagnosticare la causa dello stato febbrile. Nabissi 14

56 La curva termica si puo’ distinguere in tre fasi: innalzamento, fastigio e defervescenza. La prima è determinata dal rialzo termico con caratteristici brividi e contrazioni muscolari, il fastigio si caratterizza per i valori termici raggiunti (bassi, medi, alti, altissimi), la durata (ore, giorni, anni) e per come vengono mantenuti (continui o discontinui). La defervescenza indica la scomparsa della febbre e puo’ essere rapida (per crisi) o lenta (per lisi). Nabissi 14

57 Fase del rialzo termico: sensazione di freddo, brividi, pallore cutaneo con conseguente vasocostrizione (riduzione della termodispersione). Fase del fastigio: quando i centri termoregolatori si posiziona a temperature maggiori di 37 °C, scompare la sensazione di freddo e compare quella di calore. Si attiva con l’aumento di PGE 2 e si mantiene per tutto il periodo in cui si ha produzione di PGE 2 in eccesso. Fase di defervescenza: sensazione di caldo ed abbassamento della temperatura, con riduzione delle citochine infiammatorie e di conseguenza di PGE 2. I centri termoregolatori riportano lentamente (per crisi) o velocemente (per lisi) il corpo a livelli di temperatura normale attivando la sudorazione per facilitare l’abbassamento della temperatura. Nabissi 14

58 Per quanto riguarda il trattamento dello stato febbrile si utilizzano, quando necessario, antipiretici che agiscono inibendo le cicloossigenasi (COX) che sono responsabili della produzione di PGE 2 come l’aspirina o altri farmaci non steroidei, oppure farmaci steroidei (glucocorticoidi) che inibiscono la fosfolipasi A2 responsabile del rilascio di acido arachidonico necessario per la sintesi di PGE 2. Nabissi 14

59 TIPI DI FEBBRE Febbre continua: rialzo termico che si mantiene costante durante i periodo di fastigio, classica nelle malattie infettive. Febbre remittente: oscillazioni di temperatura durante il periodo di fastigio, con variazioni non superiori ad 1 °C, senza mai raggiungere la defervescenza. Tipica del tifo. Febbre continua-remittente: aumenti di temperatura di 1°C durante il periodo di fastigio senza mai raggiungere la defervescenza. Febbre intermittente: rialzi di temperatura seguiti da temperatura normale con alternanza spesso regolare. Si indica quotidiana quando il rialzo è mattutino per poi ridursi durante la giornata. Nabissi 14

60 Il significato patologico della febbre Aspetti positivi Febbre = sintomo = indice di evolutività della malattia causale Aumenta le difese dell’organismo, in particolare la produzione di heat shock proteins (HSPs) dette anche chaperons, che proteggono proteine cellulari dal danno Aspetti negativi L’ipertermia stessa  problemi di tolleranza (astenia + intensa, compl. neurologiche, disidratazione…) I pirogeni stessi possono indurre gravi complicanze generali = la sindrome maligna Nabissi 14

61 Ipersensibilità Tipo I Ipersensibilità Immediata o Anafilassi Tipo II Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici Tipo III Ipersensibilità mediata da immunocomplessi Tipo IV Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata Nabissi 14

62 Le reazioni d’ipersensibilità sono definite come risposte del sistema immunitario contro antigeni che sono di per se innocui ma che possono generare dei danni attraverso le due vie del sistema immunitario (anticorpi o linfociti T effettori). Questa risposta immunitaria permette di classificare le risposte d’ipersensibilità in ANTICORPO-MEDIATA o CELLULO-MEDIATA. Entrambe le risposte immunitarie non si verificano al primo contatto con l’antigene, in quanto deve esserci una fase di sensibilizzazione che precede il manifestarsi della reazione. Un’altra caratteristica è che le reazioni anticorpo dipendenti tendono a svilupparsi velocemente, in quanto gli anticorpi specifici (all’antigene) sono molecole preformate ed immediatamente disponibili. Quella di tipo IV, viene definita ritardata in quanto dipende dalla mobilizzazione delle cellule che dopo essere state attivate richiedono circa ore per raggiungere il numero sufficiente per contrastare l’antigene Nabissi 14

63 Quattro tipi di ipersensibilità Nabissi 14

64 Allergie ed Ipersensibilità Le allergie sono delle reazioni d’ipersensibilità. Una risposta di IgE verso antigeni innocui. L’Ipersensibilità è una reazione immunitaria verso un antigene innocuo che provoca un danno cellulare Un antigene che causa allergia è detto allergene Reazione immediata che avviene in soggetti geneticamente predisposti pochi minuti dopo la seconda esposizione ad un antigene (allergene) e coinvolge le IgE Patologie: Asma Rinite allergica Eczema Orticaria Anafilassi Nabissi 14

65 Degranulazione dei Mastociti attivata dall’antigene (allergene): legame tra Fc  R ed IgE Le IgE sono prodotte dal tessuto linfoide al primo contatto con un allergene Quando interviene una seconda esposizione l’antigene si combina con le IgE precedentemente prodotte e legate ai mastociti tramite la regione Fc, provocando il rilascio dei mediatori chimici contenuti. Nabissi 14

66 E’ una reazione mediata da anticorpi (IgG o IgM) che legano antigeni di superficie delle cellule ospiti. Risposta immunitaria verso alcuni farmaci (penicillina) dove i farmaci si legano alle membrane cellulari, normalmente dei macrofagi, e gli anticorpi provocano la rimozione di queste cellule. Apteni - sostanze capaci di rendere antigenica una proteina innocua. Ipersensibilità di tipo II o Citotossica Nabissi 14

67 Bersagli comuni sono i Globuli Rossi e le Piastrine. L’anticorpo complessato all’antigene si lega sulla superficie cellulare fissando ed attivando il complemento. L’attivazione del complemento porta alla lisi cellulare con conseguente anemia emolitica nel caso dei globuli rossi ed emorragia nel caso delle piastrine. Altro esempio è la trasfusione di sangue incompatibile. Ipersensibilità di tipo II o Citotossica Nabissi 14

68 E’ caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi che si formano in circolo od a livello delle membrane basali dei vasi. Gli immunocomplessi sono costituiti da antigene, IgG o IgM e complemento. Ipersensibilità di tipo III o da immunocomplessi Nabissi 14

69 L’attivazione da parte degli IC del complemento comporta la formazione di C3a e C5a che inducono il rilascio di sostanze vasoattive, aumento della permeabilità vasale nelle prima fase (antigene in eccesso), nella fase successiva (equilibrio fra antigene e IC) gli IC tendono a precipitare ed a essere fagocitati. La vasculite consiste in accumulo sottoendoteliale a livello dell’aorta e dei vasi polmonari di cellule mononucleate, necrosi della tonaca media (causata principalmente da neutrofili) e distruzione della membrana elastica interna dei vasi a medio calibro (cuore). La glomerulonefrite è caratterizzata da proliferazione di cellule endoteliali con conseguente restringimento del lume capillare e depositi densi lungo la membrana basale. Le lesioni flogistiche colpiscono i glomeruli con conseguente proteinuria, ematuria, ipertensione, edema fino all’insufficienza renale. Nabissi 14

70 Richiede la presenza di Linfociti T sensibilizzati (da qui il cellulo- mediata) ed un antigene. Si manifesta dopo ore dalla stimolazione (da qui il ritardata). Ipersensibilità di tipo IV ritardata o cellulo-mediata Viene provocata da alcuni batteri: Bacillo tubercolare, Brucella, Virus (morbillo e parotite), Funghi Punture d’insetto, Sostanze chimiche e farmacologiche. Nabissi 14

71 Alla base della reazione di tipo IV c’è una reazione tra antigene, linfociti T sensibilizzati all’antigene e macrofagi L’antigene reagisce con un linfocita sensibilizzato stimolando la produzione di citochine (linfochine) che: Richiamano monociti e macrofagi, Li trattengono nel sito interessato, Li attivano. I Macrofagi attivati, rilasciano enzimi lisosomiali e monochine (citochine) che causano: la distruzione del tessuto, infiammazione ulteriore richiamo di macrofagi. Nabissi 14


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