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La Glicolisi Dipartimento di Oncologia Sperimentale e Applicazioni Cliniche Sezione di Biochimica Facoltà di Medicina e Chirurgia Laboratorio di Vitaminologia.

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1 La Glicolisi Dipartimento di Oncologia Sperimentale e Applicazioni Cliniche Sezione di Biochimica Facoltà di Medicina e Chirurgia Laboratorio di Vitaminologia U.O. di Analisi Microbiologiche, Virologiche e Parassitologiche A.O.U.P P. Giaccone Prof. Gennaro Taibi

2 Il glucosio entra nelle cellule, secondo gradiente di concentrazione. Lingresso è mediato da specifici trasportatori (GLUT). Il glucosio una volta entrato nella cellula viene fosforilato a glucosio-6-P.

3 Tutte le cellule fanno glicolisi La glicolisi è costituita da 10 reazioni che avvengono con velocità e finalità differenti E possibile identificare due fasi: FASE I In questa fase si utilizzano due molecole di ATP ed una molecola di glucoso viene convertita in due molecole di Gliceraldeide-3-P FASE II In questa fase lenergia liberata nel processo viene conservata dalla cellula con produzione di 4 molecole di ATP e 4 di NADH I prodotti finali della glicolisi sono due molecole di piruvato Il piruvato può avere destini differenti

4 Prima fase Fosforilazione del glucoso Catalizzata dalla esochinasi o dalla sua isoforma glucochinasi E una reazone di innesco in cui viene consumata una molecola di ATP Lesochinasi (e la glucochinasi) agiscono per fosforilare il glucoso e trattenerlo allinterno delle cellule La K m per il glucosio è 0.1 mM; la cellula ha 4 mmol di glucoso, quindi lesochinasi è normalmente attiva La glucochinasi (K m glucosio = 10 mM) agisce solo quando la [glucoso] nella cellula è alta. Lesochinasi è altamente regolata: inibita allostericamente dal prodotto glucoso-6-P

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7 FASE I una molecola di glucoso viene convertita in due molecole di Gliceraldeide-3-P

8 Fosfoglucoisomerasi Isomerizzazione di una molecola di Glucoso-6-P a Fructoso-6-P –1° Questa reazione favorisce la successiva reazione di fosforilazione al C1 (sarebbe più sfavorevole come emiacetale –OH), –2° lisomerizazione activa il C-3 per la successiva scissione (aldolasi)

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10 Fosfofrutto-1-chinasi E la seconda reazione di innesco della glicolisi ed è la tappa regolativa Ha un G negativo, PFK è altamente regolata ATP inibisce, AMP reverte linibizione Il citrato è un inibitore allosterico Fruttoso-2,6-bisfosfato è un attivatore allosterico Lattività PFK-1 aumenta quando la carica energetica è bassa Lattività PFK-1 decrementa quando la carica energetica è alta

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21 Aldolasi Una molecola a C6 viene scissa in due molecole da C3 Il meccanismo di reazione prevede la formazione di una base di Schiff tra il carbonile del substrato e una lisina nel sito attivo dellenzima.

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24 Trioso fosfato isomerasi Il Diossiacetone-P viene convertito in Gliceraldeide 3-P

25 FASE II due molecole di Gliceraldeide-3- P vengono convertite in due molecole di acido piruvico

26 La Gliceraldeide 3-P Deidrogenasi

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28 FOSFOGLICERICO CHINASI Viene sintetizzata una molecola di ATP da un fosfato ad alta energia E una fosforilazione a livello del substrato Negli eritrociti questa reazione viene bypassata per la formazione del 2,3- BPG

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30 FOSFOGLICERATO MUTASI Trasferisce il gruppo fosfato dal C-3 al C-2 del 3-fosfoglicerato

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32 ENOLASI da acido 2-P-glicerico a fosfoenolpiruvico E una reazione di deidratazione che comporta la produzione di un composto ad alta energia: la forma enolica fosforilata dellacido piruvico

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34 Piruvato chinasi Nella reazione da PEP a Piruvico si forma una molecola di ATP Lenzima è attivato allostericamente da AMP e F-1,6-P e inibito da ATP e acetil-CoA

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37 Regulation of pyruvate kinase. The enzyme is allosterically inhibited by ATP, acetyl-CoA, and long-chain fatty acids (all signs of an abundant energy supply), and the accumulation of fructose 1,6-bisphosphate triggers its activation. Accumulation of alanine, which can be synthesized from pyruvate in one step, allosterically inhibits pyruvate kinase, slowing the production of pyruvate by glycolysis. The liver isozyme (L form) is also regulated hormonally. Glucagon activates cAMP-dependent protein kinase, which phosphorylates the pyruvate kinase L isozyme, inactivating it. When the glucagon level drops, a protein phosphatase (PP) dephosphorylates pyruvate kinase, activating it. This mechanism prevents the liver from consuming glucose by glycolysis when blood glucose is low; instead, the liver exports glucose. The muscle isozyme (M form) is not affected by this phosphorylation mechanism.

38 Two alternative fates for pyruvate. Pyruvate can be converted to glucose and glycogen via gluconeogenesis or oxidized to acetyl-CoA for energy production. The first enzyme in each path is regulated allosterically; acetyl-CoA, produced either by fatty acid oxidation or by the pyruvate dehydrogenase complex, stimulates pyruvate carboxylase and inhibits pyruvate dehydrogenase.

39 REGOLAZIONE DELLA GLICOLISI Tre siti principali di regolazione: Esochinasi Fosfofrutto 1-chinasi Piruvato chinasi

40 Il regolatore della Fosfofruttochinasi-1 (PFK1)

41 La Fosfofruttochinasi-2 (PFK2) sintetizza il Fruttosio 2,6-P

42 La Fosfofruttochinasi-2 è regolata per fosforilazione/defosforilazione

43 Regolazione della sintesi e della degradazione del Fruttosio 2,6 P

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46 Regolazione dellattività catalitica della piruvico chinasi

47 Normally, insulin triggers the insertion of GLUT4 transporters into the plasma membrane by the fusion of GLUT4- containing vesicles with the membrane, allowing glucose uptake from the blood. When blood levels of insulin drop, GLUT4 is resequestered in vesicles by endocytosis. In insulin-dependent diabetes mellitus, these normal processes are inhibited as indicated by X. The lack of insulin prevents glucose uptake via GLUT4; as a consequence, cells are deprived of glucose and blood glucose is elevated. Lacking glucose for energy supply, adipocytes break down triacylglycerols stored in fat droplets and supply the resulting fatty acids to other tissues for mitochondrial ATP production. Two byproducts of fatty acid oxidation in the liver accumulate and are released into the blood, providing fuel for the brain but also decreasing blood pH, causing ketoacidosis. The same sequence of events takes place in muscle, except that myocytes do not store triacylglycerols and instead take up fatty acids that are released into the blood by adipocytes. Effect of type 1 diabetes on carbohydrate and fat metabolism in an adipocyte.

48 Destini metabolici dellacido piruvico In condizioni aerobiche: trasloca nel mitocondrio e viene avviato al ciclo di Krebs In condizioni anaerobiche: sarà substrato della LDH per formare lattato e riossidare il NADH

49 In condizioni aerobiche: gli elettroni del NADH vengono trasferiti nel mitocondrio attraverso uno dei sistemi shuttle e avviati alla catena di trasporto degli e - In condizioni anaerobiche: il NADH verrà riossidato dalla lattico deidrogenasi (LDH), ristabilendo la quota di NAD + necessario affinchè la via glicolitica possa continuare Destini metabolici del NADH

50 FERMENTAZIONE LATTICA

51 Shuttle del Glicerolo 3-P

52 Shuttle Malato-Aspartato

53 Alla glicolisi possono essere avviati anche altri substrati Fruttoso Mannoso Galattoso

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57 Conversione del Galattosio in UDP Glucosio e successivamente in Glucosio 1-P

58 I° Tappa: Fosforilazione del Galattosio a Galattosio 1-P

59 II° Tappa: Uridilazione del Galattosio 1-P per intervento di una uridiltransferasi

60 III° Tappa: Ossidazione del gruppo alcolico al C-4

61 E sua successiva riduzione con produzione dellepimero UDP-Glucosio


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