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AUTISMO Riconoscimento precoce. Neurobiologia Eziopatogenesi (genetica e ambiente). Focus sulle vaccinazioni Dott.ssa Giampina Grimaldi Resp. S.S.D. Neuropsichiatria.

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1 AUTISMO Riconoscimento precoce. Neurobiologia Eziopatogenesi (genetica e ambiente). Focus sulle vaccinazioni Dott.ssa Giampina Grimaldi Resp. S.S.D. Neuropsichiatria Infantile. A.O.R.N. Santobono-Pausilipon Napoli

2 Introduzione  L’Autismo infantile rappresenta una delle sindromi più angoscianti e difficilmente comprensibili dell’età evolutiva.  E’ un disturbo che mina precocemente e in profondità le normali capacità evolutive di un bambino.  Non esistono specifici markers biologici o test medici in grado di confermare la diagnosi, anche se la ricerca scientifica è in possesso di dati in favore di un’origine biologica.

3 Introduzione  La frequenza del disturbo sembra in aumento, attualmente si avvicina all’1 per mille della popolazione, con rapporto maschi\femmine di 4\1, ma le stime sono variabili e vanno da 62/10000 in europa a 65/10000 in america, fino a 147/10000 (recente rapporto del CDC, Centers for disease control and prevention).

4 Prime Descrizioni  Bleuler 1911 (ritiro autistico degli schizofrenici)  Kanner 1943 (chiusura e modalità atipiche di relazione)  Asperger 1944 (bambini con sviluppo atipico ma con buone capacità cognitive)  DSM-III anni “80 (primo riconoscimento di categoria indipendente)  DSM-IV anni “90 (inclusione nei PDD: Pervasive Developmental Disorder)

5 DSM-V: Disturbi dello Spettro dell’Autismo Criteri diagnostici: 1.Deficit persistenti della comunicazione sociale e della interazione sociale in molteplici contesti 2.Pattern di comportamento, interessi o attività, ristretti, ripetitivi, 3.I sintomi devono essere presenti nel periodo precoce dello sviluppo, ma possono non manifestarsi pienamente prima che le esigenze sociali eccedano le capacità limitate. 4.Compromissione significativa del funzionamento sociale

6 Sintomi conclamati  1° criterio:  deficit della reciprocità socio-emotiva, della capacità conversazionale, della condivisione di interessi o emozioni, approccio sociale anomalo,  deficit dei comportamenti comunicativi sia verbali che non verbali, anomalie del contatto visivo, dell’uso dei gesti,  Deficit di adattamento ai diversi contesti sociali, difficoltà nella condivisione di giochi di immaginazione, assenza di interesse verso i coetanei

7 Sintomi conclamati  2° criterio  Movimenti, uso degli oggetti o dell’eloquio, stereotipati o ripetitivi,  Insistenza nella “sameness” (immodificabilità), mancanza di flessibilità, comportamento ritualistici,  Interessi molto limitati, fissi, attaccamento a oggetti insoliti  Iper o iporeattività in risposta a stimoli sensoriali, avversione per suoni o consistenze tattili specifiche, fascino per “luci” o “movimenti”

8 Infine…..  I comportamenti anomali non sono meglio spiegati da disabilità intellettiva o da ritardo globale dello sviluppo.  Ci può essere comorbilità del disturbo dello spettro autistico con disabilità cognitiva (in tali casi il livello di comunicazione sociale deve essere inferiore rispetto a quanto atteso per il livello di sviluppo generale)

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16 Età di esordio \ Età di riconoscimento  Età di esordio: primo-secondo anno di vita  Età di riconoscimento: 2,6 anni in media

17 Condizione preautistica  Ricerche su filmati familiari di bambini che svilupperanno l’autismo hanno documentato:  Minore frequenza di comportamenti sociali precoci, già nel primo anno di vita (guardare negli occhi, interazioni affettuose con il caregiver),  Comparsa di tali comportamenti solo in presenza di un adulto molto attivo,  Mancanza di iniziativa, (spinta endogena di ricerca dell’altro anche quando l’altro non li sta stimolando)

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19 Condizione preautistica  I bambini con autismo (successivamente diagnosticato) sin dal primo anno di vita possono essere coinvolti in sequenze anche ad alto contenuto emotivo, ma solo a partenza dall’intenzionalità dell’altro,  Manca l’istinto della provocazione (intersoggettività primaria),

20 Condizione preautistica  Bassa frequenza di vocalizzazioni sociali e alta frequenza di vocalizzazioni agli oggetti.  I genitori non sono supportati nell’uso di adeguate modalità comunicative dalla risposta del bambino  Difficoltà nella costruzione di precocissimi “protodialoghi”  Scarso uso del “motherese”, linguaggio bambino- diretto, che ha specifiche caratteristiche ritmiche, melodiche e prosodiche

21 Condizione preautistica “circolo vizioso” che genera  Riduzione del sostegno esterno allo sviluppo sociale del bambino.

22 Condizione preautistica  I comportamento sociali semplici restano in “attesa” di interazioni emotive,  Non evolvono in comportamenti dialogici più complessi  Infine, poichè non presi dentro sequenze intersoggettive più complesse, tendono a scomparire.

23 Intersoggettività  Intersoggettività primaria (interazione faccia a faccia con la madre), il bambino ha accesso allo stato affettivo della madre attraverso lo sguardo  Intersoggettività secondaria (persona-persona- oggetto), alla base della condivisione, rappresenta una pietra miliare nello sviluppo dell’attività mentale del bambino (attenzione condivisa)

24 Intersoggettività  Fino a 9 mesi il bambino può alternare l’attenzione verso le persone ad un’attenzione verso gli oggetti.  Dopo i 9-12 mesi diviene capace di coordinare l’attenzione tra gli oggetti e le persone (condivisione delle esperienze e reciprocità sociale:interazioni di tipo “triadico”)

25 Sviluppo atipico  Nel bambino autistico:  Nel primo semestre di vita si realizza una specifica riduzione dell’attenzione verso gli stimoli sociali, ma l’attenzione rivolta agli oggetti non lo distingue dai bambini con sviluppo tipico

26 Sviluppo atipico  Nel secondo semestre, si manifesta un chiaro difetto di interesse sociale a fronte di una decisa preferenza per gli oggetti fisici, non emergono comportamenti sociali più complessi, non si realizza la capacità di riconoscere l’intenzionalità dell’azione, la direzionalità degli occhi, non emergono le interazioni di tipo triadico (condivisione di esperienze e reciprocità sociale)

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29 Sviluppo atipico  Il ridotto interesse del bambino per il volto umano ha un effetto devastante sullo sviluppo del suo cervello, programmato per assumere il volto della madre come il più potente stimolo in grado di mettere in atto i processi neuroevolutivi.  Nella teoria della mente proposta da Baron-Cohen, l’attenzione condivisa di tipo triadico, è essenziale per il pieno sviluppo del sistema primario di riconoscimento delle emozioni (sistema dell’empatia)  Sistema dei neuroni specchio (Mirror Neuron System)

30 Eziopatogenesi  La natura del disturbo coinvolge i complessi rapporti mente/cervello.  Pertanto non rende possibile il riferimento al modello sequenziale eziopatogenetico comunemente usato nelle discipline mediche.

31 Eziopatogenesi  La componente genetica esercita un ruolo di fondamentale importanza, cosi come alcuni fattori patogeni acquisiti nelle epoche precoci dello sviluppo del SNC (anomalo sviluppo di alcune strutture cerebrali:lobo frontale, gangli basali, sistema limbico, amigdala e ippocampo, cervelletto)

32 Eziopatogenesi  Aree cerebrali coinvolte  Lobo Frontale  Lobo temporale  Sistema limbico (amigdala e ippocampo)  Cervelletto  Sistemi di associazione tra la corteccia frontale e la corteccia parietale.

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35 Eziopatogenesi  Livello Neurobiochimico  Livelli ematici elevati di serotonina e del suo precursore, il triptofano, nel 30% dei soggetti autistici  Livelli urinari elevati di serotonina  Livelli elevati di metaboliti della dopamina, nel sangue, nelle urine e nel LCR, nel 20% dei soggetti  Alterati livelli di beta endorfine (oppiodi endogeni) nel sangue e nel LCR nel 15% dei soggetti  Alterati livelli di ossitocina nel sangue e nel LCR  Elevata escrezione urinaria di peptidi

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37 Eziopatogenesi  Presenza anomala nel liquor di citochine, (mediatori dell’infiammazione)  Alterazioni del sistema immunitario  Alterato metabolismo degli steroidi (testosterone)

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39 Eziopatogenesi  Neuroimaging:  Crescita troppo veloce del cervello nei primi anni di vita (volume medio cerebrale > 5% nei bambini autistici al di sotto dei 12 anni), amigdala sproporzionalmente più grossa.  Anomalie morfologiche (ventricoli laterali e cervelletto) e strutturali (ipercellularità)

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41 Eziopatogenesi  Studi trattografici di imaging (visualizzazione in vivo dei fasci di fibre attraverso cui si stabiliscono connessioni tra regioni cerebrali, anche lontane tra loro) testimoniano:  Mal funzionamento della rete di connessioni tra le aree cerebrali prefrontali, del sistema limbico e del cervelletto (Riva 2003)

42 Eziopatogenesi  Alterazione del processo di apoptosi (causa di proliferazione neuronale anomala)  Connessioni sinaptiche troppo precoci rispetto ai normali tempi di accrescimento del bambino,  Migrazione neuronale e sviluppo di connessioni non regolato dall’esperienza e dall’apprendimento (senza guida)

43 Eziopatogenesi  Connettività locale eccessiva, disorganizzata, iperattiva e poco selettiva  Connettività a distanza, corticale-corticale, ridotta, non sincronizzata e poco responsiva

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46 Eziopatogenesi  Carenza nella processazione degli stimoli (che avviene attraverso le connessioni a distanza)  Carenza nella funzione integrativa delle informazioni, (che attiene prevalentemente al lobo frontale).  Sin dai primi anni di vita la corteccia frontale parla solo a sé stessa ed è incapace di ascoltare e rispondere agli altri sistemi del cervello

47 …perchè ritardo nella diagnosi?  I circuiti connessionistici frontale, temporale e cerebellare, hanno normalmente uno sviluppo postnatale prolungato e non entrano pienamente in funzione prima del 2^ anno di vita.  Per questo non è facile diagnosticare l’autismo prima del 2°-3° anno di vita.

48 Studio su famiglie  Fenotipo allargato o BAP (broader autism phenotype) comprende temperamento rigido, difficoltà nel linguaggio pragmatico, quadri stereotipati di comportamento. Broader e al 2005  Scala del fenotipo più ampio (BPASS) ha lo scopo di “catturare “ il continuum della severità del danno. Dawson e al 2007

49 Studi su famiglie  La BPASS, usata in famiglie con almeno 2 bambini affetti, ha mostrato, nei genitori, alti tassi di  -disordini di personalità (con tendenza al ritiro sociale, mancanza di comunicazione reciproca, interessi speciali……)  -disturbo ossessivo-compulsivo (forma estrema di comportamento stereotipato)  -disfunzione esecutiva (forma estrema di comportamento restrittivo)

50 Studi su famiglie  o ancora  -schizofrenia e ritardo mentale  -comportamento sociale deviante  -bassa qualità e quantità di rapporti amichevoli  -ridotte abilità sociali

51 Ipotesi genetica  Tasso di ricorrenza familiare volte maggiore rispetto alla popolazione generale  Concordanza del disturbo del 60-90% nei gemelli monozigoti e del 10%, nei gemelli dizigoti

52 Ipotesi genetica  Rapporto maschi\femmine : 4 a 1 (difetto X linked?)  Alta incidenza di comorbidità dell’autismo con diversi disordini neurogenetici (Xfragile, Sclerosi tuberosa, Sindrome di Rett, Sindrome di duplicazione del cromosoma 15, Epilessia del lobo temporale con ritardo mentale e del linguaggio)

53 Ipotesi genetica  Maggiore incidenza di forme lievi di disturbi dello sviluppo che coinvolgono la comunicazione, la socialità o altri sintomi comportamentali, nei familiari di bambini affetti da autismo.

54 Ipotesi genetica  Disturbo geneticamente eterogeneo e poligenico, dovuto ad un effetto additivo di molti geni differenti (geni di suscettibilità), ognuno responsabile di un piccolo difetto fenotipico.  I locus di suscettibilità per l’autismo riguarderebbero particolari tratti dei cromosomi 2,7,15,16,17.

55 Ipotesi genetica In particolare  la regione 15q11.13 (questa stessa regione è interessata, in caso di delezione, a due sindromi soggette ad imprinting: Prader-Willi derivante da perdita di geni ad espressività paterna, Angelman, derivante da perdita di geni ad espressività materna)  il gene RELN (reelin) sul cromosoma 7

56 Ipotesi genetica Questi geni sono implicati  nello sviluppo e nella fisiologia del SNC.  nella produzione di proteine coinvolte nello sviluppo e funzionamento delle sinapsi,  nella produzione di neurotrasmettitoti e loro recettori,

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58 Ipotesi genetica  La reelina è una proteina implicata nella migrazione neuronale e nello sviluppo delle connessioni neurali.  Il gene per la reelina è localizzato nellla regione 7q

59 geni/ambiente  Causa fondamentale: Interazione di più geni  Concause: Esposizione a “modificatori ambientali” Fattori epigenetici (storia delle interazioni ambientali proprie dell’individuo e delle generazioni che lo hanno preceduto che non modificano i geni ma la loro espressività: storia transazionale propria di quella particolare linea di sviluppo)

60 Interazione geni\ambiente  Fattori ambientali come fattori di comorbidità:  -Fattori prenatali (andamento della gravidanza, età dei genitori, stato immunologico materno-fetale, esposizione a infezioni, ad agenti tossici come il mercurio o altri inquinanti ambientali come pesticidi organo fosfati, farmaci)  Fattori legati al parto (basso peso alla nascita, durata della gravidanza, ipossia al momento del parto)  Fattori postnatali (“ipotetici”) (gastrointestinali, immunitari, esposizione a droghe, infezioni, alcuni cibi, metalli pesanti quali il mercurio o piombo, infine vaccinazioni).

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62 Ipotesi vaccinale  Nasce da un dato temporale: apparente esordio della sintomatologia in coincidenza con talune vaccinazioni.  Molti bambini con autismo manifestano regressione delle competenze “acquisite” dopo aver ricevuto vaccinazioni multiple.  Il vaccino trivalente MPR sarebbe quello maggiormente implicato.

63 Ipotesi vaccinale  Andrew Wakefield (1998) sosteneva che il vaccino trivalente MPR fosse causa di infezioni gastrointestinali, a loro volta legate all’autismo.  Recenti studi scientifici (British Medical Journal gennaio 2011) hanno decretato l’infondatezza di questa associazione  Nel 2010 Wakefiel è stato espulso dal Royal College of Phisician

64 Ipotesi vaccinale  Recentemente (2013) Richard Deth ha ripreso la teoria di Wakefield focalizzando l’attenzione sugli adiuvanti (alluminio) e conservanti (mercurio sotto forma di Thimerosal)  Alluminio e mercurio rimarrebbero per anni nel SN, provocando infiammazione. L’infiammazione interferirebbe con l’espressione genica.

65 Ipotesi vaccinale  Il thimerosal è stato ritirato. I casi di autismo sono aumentati.  Il vaccino MPR non contiene alluminio o mercurio.  L’esposizione simultanea a questi 3 virus provocherebbe comunque infiammazione.

66 Ipotesi vaccinale  L’infiammazione interferirebbe con l’espressione genica.  Il ruolo patogeno di tale meccanismo sarebbe più evidente nell’Autismo con regressione.

67 Ipotesi vaccinale  Journal of Immunotoxicology 2011; 8(1): Nuova revisione di studi che esamina cause ambientali di autismo tra cui i vaccini e i loro componenti.  La nuova versione del vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MPR II), non contiene thimerosal ma: -la componente per la rosolia è stata propagata in membrana cellulare umana, derivata dai tessuti dei polmoni embrionali

68 Ipotesi vaccinale  Il DNA umano dai vaccini può essere inserito casualmente nei geni di chi ha fatto il vaccino  Punti caldi per l’inserimento di questo DNA sono stati trovati nel cromosoma X, in otto geni associati all’autismo, coinvolti nella formazione di sinapsi, nello sviluppo del sistema nervoso centrale e nella funzione mitocondriale. (ipotesi del danno mitocondriale)  Secondo questa teoria residui di DNA umano di alcuni vaccini possono provocare autismo in bambini geneticamente a rischio.

69 Ipotesi vaccinale  Nel marzo 2013 è stata pubblicata sul Journal of Pediatrics una ricerca condotta dai Center for disease control (Cdc) di Atlanta, ripresa dall’American Academy of Pediatrics, da cui si evince che allo stato attuale della medicina non è stata rilevata alcuna correlazione tra vaccini e autismo. (Increasing Exposure to Antibody-Stimulating Proteins and Polysaccharides in Vaccines Is Not Associated with Risk of Autism)

70 Ipotesi vaccinale  In tale ricerca, riportata sul sito dell’ISS, sono stati studiati 256 bambini con DSA, confrontati con 752 bambini non autistici. Emerge quanto segue:  Il n.ro totale di antigeni ricevuti entro i due anni, non differiva nei due gruppi  Il n.ro massimo di antigeni ricevuto nelle singole sedute vaccinali era simile  I bambini affetti da autismo con regressione non avevano ricevuto un n.ro maggiore di vaccini rispetto ai bambini con autismo senza regressione

71 Conclusione  L’autismo è una sindrome comportamentale associata a un disturbo dello sviluppo del cervello e della mente con esordio nei primi tre anni di vita.  E’ una malattia che colpisce il modo in cui un essere che sta crescendo impara a muoversi e a rispondere all’ambiente fisico e interpersonale.

72 Conclusione  Il disturbo è prodotto dalla combinazione di diversi geni di rischio “avversi” su cui intervengono altri fattori di comorbilità, ambientali, che agiscono nel periodo prenatale, perinatale o postnatale.  Le vaccinazioni potrebbero essere tra le “concause” di espressione della malattia.  Allo stato attuale della ricerca medica comunque esse non sono da annoverarsi tra le principali cause dell’Autismo.

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