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Dott.ssa Katia Cannita U.O.C. Oncologia Medica Università degli Studi L'Aquila Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico Ruolo degli inibitori del Recettore.

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1 Dott.ssa Katia Cannita U.O.C. Oncologia Medica Università degli Studi L'Aquila Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico Ruolo degli inibitori del Recettore EGF org O n c o l o Together for y LOncologia insieme per L*Aquila

2 2 Epidermal Growth Factor: 1962

3 3

4 4 EGFR

5 5 Family of Type I Receptors Tyrosine Kinases BTC HB-EGF NGR3 NGR4 EGF TGFa AR NRG1 NRG2 P PPPP PPPP P P P P P P P HER2EGFR/HER1HER2HER3HER1HER4HER1 Survival Cell cycle progressionCell proliferation Cyclin D1,E PI3K PIP2 PDK Akt p27 BAD NFkB PKC mTOR Raf Ras MAPK P P P pTEN Ligands VEGF HIF1A

6 6 Il Panitumumab IgG1 MAb, completamente umano, antagonista competitivo dellEGF che blocca specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, linvasione e metastatizzazione e langiogenesi tumorale. Razionale di utilizzo Il Cetuximab Il Cetuximab IgG1 MAb, chimerico, umano-murino, antagonista competitivo dellEGF che blocca specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, linvasione e metastatizzazione e langiogenesi tumorale. Anti-EGFR

7 7 Cetuximab Studi Preclinici in vitro: laggiunta del Cetuximab ad agenti citotossici o alla radioterapia induce un effetto aggiuntivo allinibizione della crescita cellulare o allinduzione della morte cellulare nelle linee cellulari di vari tumori umani. Modelli di xenotrapianti di vari tumori umani hanno mostrato effetti antitumorali incrementati anche in vivo, quando il Cetuximab era associato a chemioterapia o a radioterapia. Laggiunta del Cetuximab allIrinotecan ha incrementato linibizione della crescita tumorale e lefficacia in xenotrapianti di CRC umani, refrattari allIrinotecan. Vantaggio nellinibizione della crescita tumorale con laggiunta del Cetuximab allOxaliplatino, in xenotrapianti di CRC umani, sia sensibili che resistenti allOxaliplatino. Razionale di utilizzo Il Cetuximab

8 8 Studi clinici non randomizzati Cetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia ParametriRaoul et al, BMC Cancer 2009 (N. 42) Folprecht et al, Ann Oncol 2006 (N. 21) Overall response (%) CR PR SD n.v ORR (%) (C.I.95%)48 (34-62)67 (47-87) DCR (%)8795 Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%) 19 Median TTP (months) (C.I. 95%) 7.9 ( )9.9 (7.9-NR) Median OS (months) (C.I. 95%) 22.4 ( )33 (20-NR)

9 9 Studi clinici non randomizzati Cetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia ParametriTabernero et al, JCO 2007 (N. 43) Arnold et al, Ann Oncol 2008 (N. 49) Overall response (%) CR PR SD ORR (%) (C.I.95%)72 (56-85)57 (42-71) DCR (%)95 (84-99)78 (63-88) Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%) 2119 Median PFS (months) (C.I. 95%) 12.3 ( )8.1 ( ) Median OS (months) (C.I. 95%) 30 ( )28.2 (14.7-NR) Razionale di utilizzo Il Cetuximab

10 10 Cetuximab: Ricerca di predittori di risposta Chung KY et al.JCO 2005 Liévre et al.Cancer Res 2006 Di Fiore et al.Br J Cancer 2007

11 11 Terapia anti EGFR e KRAS KRAS: proteina normalmente attivata transitoriamente in risposta allattivazione dipendente dal ligando dellEGFR. Lattivazione di KRAS, attraverso la cascata del segnale comprendente la pathway RAF-1/MEK/MAPK, stimola la crescita cellulare e la proliferazione. Mutazioni nel gene KRAS inducono la proteina KRAS in uno stato attivato, che conduce alla proliferazione cellulare incontrollata, alla differenziazione e alla perdita dellapoptosi, portando alla crescita, invasione e metastatizzazione tumorale. Il più frequente sito di mutazione KRAS (90%) è nel codone 12 e 13 del gene, che codifica per residui del dominio di legame del nucleotide guaninico della proteina KRAS. Tali mutazioni stabilizzano KRAS in uno stato attivo legato al GTP, impedendo lintrinseca attività GTPasica della proteina

12 12

13 13 Il genotipo KRAS nel Carcinoma del Colon-retto metastatico Implicazioni cliniche Predittivo Prognostico

14 14 Panitumumab vs Best Supportive Care, pretreated patients (Phase III trial), Amado et al, JCO 2008 KRAS wild-typeKRAS mutant Panitumumab N. 208 BSC N. 219 Panitumumab N. 208 BSC N. 219 ORR (%)17--- p-value-- Median PFS (weeks) HR0.45 ( )0.99 ( ) p-value< n.s. Median OS (months) HR0.99 ( )1.02 ( ) p-valuen.s. Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Amado et al, JCO 2008

15 15 Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Cetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia (Van Cutsem et al, NEJM 2009) ITTKRAS wtKRAS mt Parameters FOLFIRI N. 599 Cetuximab +FOLFIRI N. 599 FOLFIRI N. 176 Cetuximab +FOLFIRI N. 172 FOLFIRI N. 87 Cetuximab +FOLFIRI N. 105 Overall response (%) CR PR SD ORR (%) (C.I. 95%) 39 (35-43)47 (43-51)43 (36-51)59 (52-67)40 (30-51)36 (27-46) p-value DCR (%) Median PFS, months (C.I. 95%) 8.0 ( ) 8.9 ( ) 8.7 ( ) 9.9 ( ) 8.1 ( ) 7.6 ( ) HR (C.I. 95%) p-value 0.85 ( ) ( ) ( ) 0.75 Median OS, months (C.I. 95%) 18.6 ( ) 19.9 ( ) 21 ( ) 24.9 ( ) 17.7 ( ) 17.5 ( ) HR (C.I. 95%) p-value 0.93 ( ) ( ) ( ) 0.85 Van Cutsem et al, NEJM 2009

16 16 Cetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia (Bokemeyer et al, JCO 2009) ITTKRAS wtKRAS mt Parameters FOLFOX-4 N. 168 Cetuximab +FOLFOX-4 N. 169 FOLFOX-4 N. 73 Cetuximab +FOLFOx-4 N. 61 FOLFOX-4 N. 47 Cetuximab +FOLFOX-4 N. 52 Overall response (%) CR PR SD ORR (%) p-value DCR (%) Median PFS, months (C.I. 95%) 7.2 ( ) 7.2 ( ) 7.2 ( ) 7.7 (7.1-12) 8.6 ( ) 5.5 (4-7.4) HR (C.I. 95%)0.93 ( )0.57 ( )1.83 ( ) p-value Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Bokemeyer et al, JCO 2009

17 17 Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Van Cutsem et al, ASCO 2010, Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010 Efficacia in I linea in pazienti KRAS wt CRYSTAL (Van Cutsem et al, ASCO 2010) OPUS (Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010) FOLFIRI N.176 Cetuximab+FOLFIRI N. 172 FOLFOX-4 N. 97 Cetuximab+FOLFOX-4 N. 82 ORR (%) p-value< Median PFS (months) HR p-value Median OS (months) HR p-value

18 18 Altri predittori di risposta :….BRAF

19 19 Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF (CRYSTAL/OPUS) Bokemeyer et al, ASCO 2010 KRAS wt (N. 845) KRAS wt/BRAF wt (N. 730) KRAS wt/BRAF mt (N.70) CT (N.447) Cet+CT (N.398) CT (N.381) Cet+CT (N.349) CT (N.38) Cet+CT (N.32) Median OS, Months (95% C.I.) 19.5 ( ) 23.5 ( ) 21.1 ( ) 24.8 ( ) 9.9 ( ) 14.1 ( ) Hazard ratio (95% C.I.) 0.81 ( ) 0.84 ( ) 0.62 ( ) p Median PFS, Months (95% C.I.) 7.6 ( ) 9.6 ( ) 7.7 ( ) 10.9 ( ) 3.7 ( ) ) Hazard ratio (95% C.I.) 0.66 ( ) 0.64 ( ) 0.67 ( ) p< ORR, % Odd ratio (95% C.I.) 2.16 ( ) 2.27 ( ) 1.60 ( ) p< <

20 20 Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010 KRAS wt (N. 179) KRAS wt/BRAF wt (N. 164) KRAS mt (N.136) FOLFOX4 (N. 97) Cet+ FOLFOX4 (N. 82) FOLFOX4 (N. 92) Cet+ FOLFOX4 (N. 72) FOLFOX4 (N. 59) Cet+ FOLFOX4 (N. 77) Median OS, Months (95% C.I.) 18.5 ( ) 22.8 ( ) 19.5 ( ) 22.8 ( ) 17.5 ( ) 13.4 ( ) Hazard ratio (95% C.I.) ( ) ( ) ( ) p Median PFS, Months (95% C.I.) 7.2 ( ) 8.3 ( ) 7.2 ( ) 8.3 ( ) 8.6 ( ) 5.5 ( ) Hazard ratio (95% C.I.) ( ) ( ) ( ) p ORR, % (95% C.I.) 34 (25-44) 57 (46-68) 36 (26-47) 60 (48-71) 53 (39-66) 34 (23-46) Odd ratio (95% C.I.) ( ) ( ) ( ) p

21 21 Panitumumab + FOLFIRI, II linea (Phase III trial) Peeters et al, JCO 2010 KRAS wild-typeKRAS mutant FOLFIRI N. 294 Panitumumab+ FOLFIRI N. 303 FOLFIRI N. 238 Panitumumab+ FOLFIRI N. 248 ORR (%) p-value< Median PFS (months) HR0.73 ( )0.85 ( ) p-value Median OS (months) HR0.85 ( )0.94 ( ) p-value0.12n.v. Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Peeters et al, JCO 2010

22 22 PRIME Trial: Panitumumab + FOLFOX4, I linea (Phase III trial), Douillard et al, JCO 2010 KRAS wild-typeKRAS mutant FOLFOX-4 N.331 Panitumumab+ FOLFOX-4 N. 325 FOLFOX4 N. 219 Panitumumab+ FOLFOX4 N. 221 ORR (%) p-value Median PFS (months) HR0.80 ( )1.29 ( ) p-value Median OS (months) HR0.83 ( )1.24 ( ) p-value Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Douillard et al, JCO 2010

23 23 MCRC: I line treatment Evolution of activity and efficacy over 15 years ORR (%) PFS (months) OS (months) Mono Doublet Triplet Bruera and Ricevuto, December 10

24 24 Kras wt MCRC: Intensive 3-drugs chemotherapy phase II studies: activity and efficacy ORR (%) PFS (months) OS (months) IFL+Bev (Hurwitz, The Oncologist 2009) FOLFOX4 + Cet (Bokemeyer, Ann Oncol 2010) 617.7n.r. FOLFIRI + Cet (Van Cutsem, NEJM 2009) FOLFOX4 + Pan (Douillard, JCO 2010) CT + Bev (+ Pan) (Hecht, JCO 2008) 50 (56)9.8 (11.5)20.7 (24.5) XelOx + Bev (+Cet) (Tol, NEJM 2009) 61.4 (50)10.5 (10.6)21.8 (22.4) Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; Pan, Panitumumab; CT, chemotherapy; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; n.r., not reported. Bruera and Ricevuto, December 10

25 25 Poker Schedule (FIr-B/FOx) 5-Fluorouracil (5-FU), time flat infusion of 12h, Irinotecan (CPT-11) / Bevacizumab (BEV), Oxaliplatin (l-OHP), as I line treatment of MCRC: a fase II study. Patients and methods Poker Schedule (FIr-B/FOx) Bev 5 mg/kg Bruera G et al, BMC Cancer 2010

26 26 Activity and efficacy data Results Activity and efficacy Intent-to-treat Analysis As-treated Analysis No% % Enrolled patients Evaluable patients Objective Response Partial Response Complete Response (CI±11) (CI±11) 75 9 Stable Disease2425 Progressive Disease Median Progressio-free survival, months Range Progression events Median Overall Survival, months Range Deaths Liver metastasectomies No/Overall patients (50) No/Patients with liver metastases (33) No/Patients with liver-only metastases (22) Bruera G et al, BMC Cancer 2010

27 27 Kras wt MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy phase II studies: activity and efficacy ORR (%) PFS (months) OS (months) Triplet+Bev (Masi, Lancet Oncol 2010; Bruera et al submitted 2011) Triplet+Cet (Garufi, BJC 2010) Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival. Bruera and Ricevuto, December 10

28 28 MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy, pathologic complete responses Bruera and Ricevuto, December 10 Pathologic complete response (%) FOLFOXIRI-Bev (Masi, Lancet Oncol 2010) 17 FIr-B/FOx (Bruera, BMC Cancer 2010) 15 Chrono/IFLO-Cet (Garufi, BJC 2010) 8 Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab.

29 29 MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy, liver metastasectomies Overall (%) Liver metastases (%) Liver only (%) TripletFOLFOXIRI (Falcone, JCO 2007) Cet-FOLFOX6 (Folprecht, Lancet Oncol 2010) --38 Cet-FOLFIRI (Folprecht, Lancet Oncol 2010) DrugsFOLFOXIRI-Bevacizumab (Masi, Lancet Oncol 2010) FIr-B/FOx (Bruera, BMC Cancer 2010) Chrono/IFLO-Cetuximab (Garufi, BJC 2010) -60- Bruera and Ricevuto, December 10

30 30 Bruera G et al, Submitted 2011 FIr-B/FOx in MCRC Kaplan-Meier survival estimate: Liver-only versus multiple metastatic sites Median PFS Liver-only 17 months Multiple metastatic sites 11 months Median OS Liver-only 44 months Multiple metastatic sites 15 months

31 31 Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C) Chemioterapia con Cetuximab (Cet), Irinotecano (CPT-11), Oxaliplatino (l-OHP), 5- Fluorouracile in infusione continua di 12 ore, nel carcinoma del colon-retto metastatico. Pazienti e metodi Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)

32 32 Il Carcinoma del Colon-retto in fase avanzata Problematiche aperte Identificazione di fattori genetici prognostici e predittivi BRAF (5-9%) PI3K-CA (17%) p53 (40%) MLH1 loss e MSI (10-15%) Integrazione trattamenti intensivi medico e chirurgia delle metastasi Epatiche Polmonari Peritonectomia Standardizzazione di percorsi terapeutici in pazienti anziani e/o con comorbidità (55% dei pazienti)

33 33 LAquila…

34 34 LAquila....Giulianova

35 35 The Mechanisms of Cetuximab action Binds to HER1 and Increase p27 level promoting cell cycle arrest and apoptosis; Induces internalization and degradation of HER1 receptor protein; Induces HER1 down-regulation; Increase pTEN and decrease phosphorilated Akt level; Reduces angiogenesis (reduces level of VEGF); Inhibits DNA repair; Immune effects: stimulation of NK and activation of ADCC. P PPPP PPPP P P P P P P P HER2 HER1 HER2 HER3 HER1HER4HER1 HER2 Survival Cell cycle progressionCell proliferation Cyclin D1,E PI3K PIP2 PDK Akt p27 BAD NFkB PKC mTOR Raf Ras MAPK P P P pTENcetuximab VEGF

36 36 Patients and methods Study design Resectability categories Non resectable > 70-80% of liver involvement; < 25% of remnant after liver resection; 6 segments involved. Potentially resectable high risk, with advanced surgery > 1 hepatic vein involved; portal vein embolization; two-stage hepatectomy necessary; intraoperative ablation necessary. Resectable high risk, with conventional surgery multiple metastases; involvement of < 4 segments. Resectable low risk, with conventional surgery single metastasis 5 cm; metastatic disease metachronous.

37 37 Distribution of pts with liver-only metastases according to resectability categories, prior and after treatment Results Liver resectablility Prior treatmentAfter treatment No. of patients (%) No. of patients (%) Non resectable6 (27) 2 (9) Potentially resectable high risk Advanced surgery 4 (18) 4 (18) Resectable high risk Conventional surgery 7 (32) 8 (36) Resectable low risk Conventional surgery 5 (23) 7 (32) Not evaluable-1 (5)

38 38 Cumulative toxicity Results Toxicity PatientsCycles Number50247 NCI-CTC Grade Nausea (%)23 (46)15 (30)3 (6)-81 (33)23 (9)4 (2)- Vomiting (%)10 (20)6 (12)2 (4)-19 (8)9 (4)2 (1)- Diarrhea (%)20 (40)12(24)14 (28)-76 (30)28 (11)15 (6)- Hypoalbuminemia (%)2 (4)1 (2)--2 (1)1 (0.5)-- Constipation (%)17 (34)1 (2)--22 (9)1 (0.5)-- Stomatitis/mucositis (%)16 (32)2 (4)3 (6)-29 (12)3 (1) - Erythema (%)1 (2)- -3 (1)-1 (0.5)- Asthenia (%)13 (26)20 (40)3 (6)-48 (19)38 (15)3 (1)- Neurotoxicity (%)36(72)5 (10)--126(51)6 (2)-- Hypertension (%)15 (30)4 (8)1 (2)-27 (11)4 (2)1 (0.5)- Hypotension (%)1 (2)---1 (0.5)--- Hematuria (%)2 (4)1 (2)--3 (1)1 (0.5)-- Gengival recession/gengivitis (%)7 (14)---10 (4)--- Rhinitis (%)38 (76)---110(44.5)--- Epistaxis (%)31 (62)2 (4)--68 (27.5)2 (1)-- HFS (%)2 (4)---2 (1)--- Headache (%)6 (12)---9 (4)--- Hypokalemia (%)3 (6)-1 (2)-3 (1)-1 (0.5)- Hypertransaminasemy (%)3 (6)2 (4)1 (2) 9 (4)6 (2)1 (0.5) Hyperpigmentation (%)6 (12)2 (4)--14 (6)5 (2)-- Fever without infection (%)10 (20)---10 (4)--- Alopecia (%)5 (10)9 (18)3 (6)-11 (4)17 (7)7 (3)-

39 39 Cumulative toxicity Results Toxicity PatientsCycles Number50247 NCI-CTC Grade Anemia (%)7 (14)4 (8)--16 (6)4 (2)-- Leucopenia (%)13 (26)17 (34)--49 (20)26(10.5)-- Neutropenia (%)9 (18)14 (28)5 (10)-35 (14)32 (13)8 (3)- Trhombocitopeny (%)7 (14)1 (2)--16 (6)1 (0.5)--

40 40 MCRC: Intensive triplet chemotherapy phase III studies: activity and efficacy ORR (%) PFS (months) OS (months) Triplet CT Doublet+Bev Doublet+Cet Abbreviation: CT, chemotherapy; Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival. Bruera and Ricevuto, December 10


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