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M. Lombardo Chieti, 7 aprile 2011 DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA A.U.S.L PESCARA.

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1 M. Lombardo Chieti, 7 aprile 2011 DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA A.U.S.L PESCARA

2 Il trattamento della malattia avanzata è multidisciplinare e sfrutta, ove possibile lapporto della chirurgia e della radioterapia. Ruolo chiave ha la terapia medica (chemioterapia e farmaci biologici) che risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti e nel migliorare la qualità della vita. Le strategie terapeutiche disponibili sono molteplici e non poche sono le questioni ancora aperte.

3 Malattia potenzialmente resecabile 35% dellintera popolazione Problematiche oncologiche: - > 4 metastasi - Diametro delle metastasi > 5 cm - Metastasi epatiche sincrone - Linfonodo primario positivo - Markers tumorale positivo Problematiche tecniche: - Localizzazione delle metastasi in prossimità di tutte le vene epatiche - Localizzazione delle metastasi in prossimità di entrambe le branche della vena porta Malattia potenzialmente resecabile

4 a) Malattia aggressiva/sintomatica Caratteristiche: - Breve intervallo libero dalla terapia adiuvante - Malattia estesa - Sintomi correlati b) Malattia indolente Caratteristiche: - Lungo intervallo libero - Malattia limitata - Scarsi o assenti sintomi correlati Malattia non resecabile

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6 Per la scelta del miglior trattamento, punti cruciali sono: * la definizione, sin dallinizio, della sequenza ottimale e dellipotetico numero di linee da impiegare * la stratificazione dei pazienti in base a fattori prognostici e predittivi, clinici genetici e molecolari (tailored therapy) Nella pratica clinica circa il 70% dei pazienti riceve una chemioterapia di seconda linea, il 50% una terza linea, un 20% arriva a ricevere fino ad una quarta linea di trattamento. Nei pazienti in buone condizioni generali in progressione di malattia dopo un precedente trattamento chemioterapico deve essere sempre preso in considerazione un trattamento di seconda linea (Livello di evidenza I). La scelta del trattamento di seconda linea è condizionata dai trattamenti precedenti, adiuvante e/o di prima linea, dalle risposte ottenute e dal loro profilo di tossicità.

7 NCCN guidelines for the first- and second-line treatment of mCRC National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. V Previously untreated mCRC Patients appropriate for intensive therapy FOLFIRI + bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* 5-FU/LV + bevacizumab FOLFOXIRI *KRAS wild-type only Category 2B recommendation Patients not appropriate for intensive therapy Capecitabine ± bevacizumab Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab Panitumumab* FOLFOX ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab* XELOX ± bevacizumab Therapy after first progression FOLFIRI FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* Irinotecan Irinotecan + cetuximab* FOLFOX or XELOX or cetuximab* + irinotecan, patients not able to tolerate combination, consider single-agent cetuximab* or panitumumab* FOLFOX or XELOX Irinotecan FOLFIRI Irinotecan FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* FOLFOXIRI 5-FU/AF + bevacizumab

8 FOLFOX ± bevacizumab XELOX ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab* I pazienti in progressione dopo un regime con Oxaliplatino/fluoropirimidine, la scelta di II linea va su un regime contenente Irinotecan Le opzioni sono Irintecan in monochemioterapia e/o FOLFIRI Lo studio FOCUS ha dimostrato che lassociazione FOLFIRI ha unefficacia solo lievemente superiore ma una migliore tollerabilità rispetto al solo irinotecan FOLFIRI Irinotecan FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* Irinotecan + cetuximab* Seymour et al Lancet, 2007 PRECEDENTE TERAPIA CONTENENTE OXALIPLATINO ± TARGET TERAPHY

9 Cetuximab, associato a FOLFIRI, nei pazienti wild-type, ha evidenziato migliori RR e PFS, rispetto al solo FOLFIRI nel trattamento di I Linea. Tali vantaggi sono presenti anche nella II linea. Lo studio EPIC, studio di fase III, dopo fallimento di fluoropirimidine/oxaliplatino, ha ramdomizzato i pazienti a ricevere cetuximab + irinotecan vs solo irinotecan. Laggiunta di Cetuximab ha mostrato incrementare RR (16% vs 4%) e PFS (4 mesi vs 2,6 mesi). Non si sono evidenziati vantaggi sulla OS (10,7 vs 10,0 mesi), probabilmente perché, circa il 50% dei pazienti assegnati al braccio con solo irinotecan, successivamente avevano ricevuto lanti-EGFR Sobrero et al JCO, 2008 Cetuximab

10 Months Progression Free (%) HR: 0.69 (95% CI: ) P.0001 Cetuximab + irinotecan (n = 648) Irinotecan (n = 650) Median PFS: 4.0 months Median PFS: 2.6 months Sobrero AF, et al. EPIC: Phase III Trial of Cetuximab Plus Irinotecan After Fluoropyrimidine and Oxaliplatin Failure in Patients With Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2008;26: Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology EPIC Study of Cetuximab in Second-Line mCRC: PFS

11 Panitunumab, nei pazienti wild type, ha dimostrato un incremento della PFS in I linea in associazione con FOLFOX. Peeters e coll, hanno valutato FOLFIRI ± panitunumab in II linea, dopo progressione con FOLFOX. La PFS (5,9 vs 3,9 mesi; p = 0.004) e la OS (14,5 vs 12,5 mesi; p = 0,12) mostrano un vantaggio del braccio con anti-VEGF. Anche lobiettivo secondario dello studio, RR (35% vs 10%) è a favore del braccio con panitunumab Peeters et al. JCO, 2010 Panitunumab Non esistono dati disponibili di studi di fase III in grado di comparare direttamente lefficacia di Bevacizumab, Cetuximab e Panitunumab nei pazienti wyld type. Gli anticorpi anti-EGFR non devono essere associati a Bevacizumab (Livello di evidenza I, B)

12 FOLFIRI ± bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* FOLFOX or XELOX or cetuximab* + irinotecan, For patients not able to tolerate combination, consider single-agent panitumumab* Dopo una I linea con FOLFIRI, la seconda linea raccomandata, ove possibile, è uno schema contenente oxaliplatino Bevacizumab, associato a schemi contenenti fluoropirimidine e oxaplatino o irinotecan ha ampiamente dimostrato la sua efficacia (PFS) in I linea, dove rappresenta il trattamento standard. (ECOG E3200) : (Giantonio et al. JCO, 2007) n. pzRR (%)PFS (mesi)OS (mesi) FOLFOX29194,710,8 FOLFOX + BEV286237,312,9 PRECEDENTE TERAPIA CONTENENTE IRINOTECAN + TARGET TERAPHY FOLFOX ± bevacizumab

13 - Questa tripletta in I linea ha dato risultati contrastanti: incremento di OS, PFS, RR e percentuali di resecabilità sulle metastasi epatiche nello studio italiano, non confermati nello studio greco. Inoltre, il fatto che mediane di OS di circa 21 mesi vengano ottenute in numerosi altri studi che impiegano schemi con minori profili di tossicità, non ne raccomanda luso routinario. -La tripletta può essere presa in considerazione solo in alcuni casi selezionati: pazienti perfettamente fit, giovani e con metastasi epatiche potenzialmente resecabili. Falcone et al. JCO 2007 Souglakos et al Br J Cancer 2006 FOLFOXIRI

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15 NUOVI FARMACI: PERIFOSINA La perifosina è un nuovo farmaco sintetico appartenente alla classe degli alchilfosfolipidi, si tratta di un analogo dei fosfolipidi di membrana che presenta un residuo ciclico alifatico alchilico legato al gruppo fosfato. La perifosina, così come altri analoghi dei fosfolipidi (eldefosina e miltefosina), ha dimostrato di avere effetti pro-apoptotici in quanto interferisce con il turnover e la sintesi dei fosfolipidi di membrana e blocca la sopravvivenza delle cellule tumorali La perifosina, a differenza della maggior parte dei farmaci antitumorali che agiscono sul DNA, ha effetto sui processi di segnalazione a livello delle membrane cellulari [Vink et all.., 2005]. Il network di segnalazione PI3K/AKT è di fondamentale importanza per la regolazione del ciclo cellulare, la proliferazione ed lapoptosi e la sua attivazione costitutiva è associata con numerose neoplasie maligne [Nyåkern et all.., 2006].

16 Prospective, randomized, phase II study Primary objective: to compare TTP of P-CAP vs CAP as second- or third-line treatment Secondary objectives: –to compare overall response rate (CR + PR) and overall survival –to evaluate the safety of P-CAP vs CAP Richards, et al. ASCO 2010 Cycle = 21 days Patients with second- or third-line mCRC No prior radiotherapy with CAP in metastatic setting Prior Rx with 5-FU or 5- FU based regimen RANDOMIZATION Perifosine 50mg PO QD Capecitabine 825mg/m 2 b.i.d days 1–14 Placebo PO QD Capecitabine 825mg/m 2 b.i.d days 1–14

17 Median TTP: P-CAP: 18 weeks (95% CI: 12–36) Median TTP: CAP: 10 weeks (95% CI: 6.6–11) HR=0.186 (0.066–0.521) p= Median TTP: P-CAP: 28 weeks (95% CI: 12– 48) Median TTP: CAP: 11 weeks (95% CI: 9–15.9) HR=0.284 (0.127–0.636) p= FU refractory patientsAll evaluable patients TTP estimate Weeks Capecitabine + perifosine Capecitabine + placebo TTP estimate Weeks Richards, et al. ASCO 2010

18 5-FU refractory patientsAll evaluable patients Capecitabine + perifosine Capecitabine + placebo Median OS: P-CAP: 15.1 months (95% CI: 7.3–22.3) Median OS: CAP: 6.6 months (95% CI: 4.7–11.7) p= HR=0.313 (0.122–0.802) Median OS: P-CAP: 17.7 months (95% CI: 8.5– 24.6) Median OS: CAP: 10.9 months (95% CI: 5–16.9) p= HR=0.410 (0.193–0.868) OS estimate Months OS estimate Months Richards, et al. ASCO 2010

19 Grade 3–4 adverse events >10%, n (%) Capecitabine + perifosine (n=20) Capecitabine + placebo (n=18) Hand and foot6 (30)0 Anemia 3 (15)0 Abdominal pain 1 (5)2 (11) Fatigue02 (11) Bowl obstruction02 (11) Median time to onset of grade 3–4 hand-foot syndrome for patients in perifosine arm: 19 weeks Median time to onset of hand-foot syndrome for patients in capecitabine arm: 11 weeks Richards, et al. ASCO 2010

20 RIFLESSIONI …………… Nel CCR METASTATICO: - Fondamentale stabilire un strategia terapeutica tenendo conto: a)del paziente b)della tipologia della malattia c)dei farmaci disponibili e della possibilità di effettuare 3-4 linee d)del costo dei farmaci e del loro reale beneficio - Sarebbero necessari studi clinici randomizzati di confronto diretto tra le varie Target Teraphy

21 Grazie per lattenzione


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