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HIGHLIGHTS IN THE MANAGEMENT OF GASTROINTESTINAL CANCER Roma 21-22 Maggio 2010 CARMINE PINTO Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna,

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1 HIGHLIGHTS IN THE MANAGEMENT OF GASTROINTESTINAL CANCER Roma Maggio 2010 CARMINE PINTO Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico S.OrsolaMalpighi NEW DRUGS AND TARGETS FOR GASTRIC CANCER

2 Chemioterapia nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato (Wagner et al, JCO 206) Chemioterapia > BSC Chemioterapia di combinazione > singolo agente

3 Studi di fase III con farmaci di nuova generazione in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato Chemioterapici Oxaliplatino Irinotecan Docetaxel Capecitabina S-1 Farmaci biologici Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Lapatinib

4 Studi di fase III nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato StudioRegimePt (N.)RR (%)PFS (mesi)OS (mesi)p (OS) Dank et al, 2005CDDP + F 5FU/AF + IRI ,8 31,8 4,2 5,0 8,7 9,0 NS TAX-325, Van Cutsem, et al 2006 CDDP + F DCF ,7 5,6 8,6 9,2 0,02 Kang et al, 2006CDDP + F CDDP + CAPE ,0 5,6 9,3 10,5 NS SPIRITS, Narahara et al, 2007 S1 CDDP + S ,0 4,6 11,0 13,0 0,0366 JCOG 9912, Boku et al, FU ci CDDP + IRI S ,9 4,8 4,2 10,8 12,3 11,4 NS REAL-2, Cunningham et al, 2008 ECF EOF ECX EOX ,2 6,5 6,7 7,0 9,9 9,3 9,9 11,2 NS TOGA,Van Cutsem et al,, 2009 CF CDDP + F +T ,5 47,3 5,5 6,7 11,1 13,8 0,0046 FLAGS, Ajani et al, 2010 CDDP + F CDDP + S ,9 29,1 5,5 4,8 7,9 8,6 NS

5 Studi di fase III nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

6

7 Marker bio-molecolari nel carcinoma gastrico - 1 GeneAlterazioneIntestinale (%) Diffuso (%) Associazioni c-metAmplificazione/iperespressione2040Invasione T, N+, peggiore prognosi K-samAmplificazione/iperespressione-35Stadio avanzato, peggiore prognosi c-erb B2Amplificazione/iperespressione10-15Stadio avanzato, N+, M epatiche, peggiore prognosi K-rasMutazione10-12-Resistenza al cetuximab ? c-mycAmplificazione/iperespressione40-45Aggressività del decorso clinico TP53LOH/mutazione/ipermetilazione25-40Attività prolifrativa, N+, ridotta sopravvivenza APCMutazione50-? RAR- beta Ipermetilazione/ipoespressione50-65-? Bcl-2LOH, iperespressione12-35Correlazione negativa con T invasione, N+ e sopravvivenza

8 Marker bio-molecolari nel carcinoma gastrico - 2 GeneAlterazioneIntestinale (%) Diffuso (%) Associazioni RUNX3Delezione emizigotica/ipermetilazione/ ipoespressione 45-65? PTENLOH/mutazioni?Stadio avanzato, metastatizzazione E- caderina (CDH1) LOH/mutazioni/ipermetilazione/ ipoespressione Correlazione tra ridotta espressione con metastatizzazione e peggiore prognosi Ciclina EAmplificazione/iperespressione15-20Correlazione con malattia aggressiva/N+ p27Ridotta espressione40-50Correlazione con stadio avanzato/ T invasione/N+ p16Ridotta espressione12-30Correlazione con T invasione/metastatizazione DNA repair genes/MSI Mutazione/ipermetilazione ridotta espressione 15-35Correlazione con età avanzata/bassa prevalenza di N+/lunga sopravvivenza

9 Farmaci a bersaglio molecolare nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica (studi di fase II-III) BersaglioAgente Matrix metalloproteinasiMarimastat EGFRGefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab, panitumumab VEGFBevacizumab VEGFR-2Ramucirumab HER2Trastuzumab EGFR, HER2Lapatinib VEGFR-2, c-METForetinib CRAF, BRAF, C-KIT, FLT-3, VEGFRs, PDGF-βSorafenib VEGFRs, PDGFRs,C-KIT, RET, FLT-3Sunitinib m-TOREverolimus 26S-proteosomaBortezomib

10 EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF Tyrosine - kinase domain EGFR (ErbB) family and ligands Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Cysteine - rich domains erbB-1 HER1 EGFR erbB-2 HER2 neu erbB-3 HER3 erbB-4 HER4 C-Terminus

11 EGF/EGFR nel carcinoma gastrico La positività per lEGF è riscontrata allIHC nel 25-30% dei carcinomi gastrici e si correla con linfiltrazione parietale e linteressamento linfonodale La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma gastrico EGF- positivo risulta minore che nei pazienti con carcinoma gastrico EGF- negativo LEGFR è iperespresso nel 18-81% dei carcinomi gastrici Liperespressione di EGFR nel carcinoma gastrico appare correlata con laggressività biologica della neoplasia Il blocco selettivo dellattività dellEGFR con anticorpi monoclonali inibisce la crescita di carcinomi gastrici umani in modelli sperimentali Tokunaga et al, Cancer 1995; Rojo et al, ASCO 2001; Mendelsohn et al, JCO 2002; Takehana et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2003 ;

12 Anti-EGFR pathway therapies Cetuximab Matuzumab Panitumumab Gefitinib Erlotinib

13 Studi di fase ii con tirosin-chinasi inibitori nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato Farmaco/LineaPaz. N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore Gefitinib >1 linea 7575/01,3NR Diarrea 4,1 Doi, 2003 Gefitinib I linea >l linea /7/1*154,65,5 Neutropenia 23 diarrea 15 Aldestein, 2005 Erlotinib I linea 6825/430/91,6/23,5/6,7 Rialzo GOT-GPT 8/0 Vomito 0/5 Dragovich, 2006 * 1 paziente con carcinoma squamocellulare dellesofago prossimale

14 Marker bio-molecolari e risposta ad erlotinib nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica (Dragovich et al, JCO 24: , 2006) EGFR positivi86% TGF-alfa positivi74% pAKT positivi68% Mutazioni gene EGFR (esone 18,19,21) 0 Amplificazione del gene per lEGFR (FISH) 0 nei responsivi Livelli plasmatici di EGF (Elisa)Nessuna differenza tra responsivi e non responsivi

15 Studi di fase II con cetuximab in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato RegimePaz. N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore FOLFIRI + Cet3834/444,2816 Neutropenia 42,1, diarrea 7,9 Pinto, 2007 FUFIRI + Cet4934/15555NR Diarrea 16 Moehler, 2008 FOLFOX 6 + Cet4040/0505,59,9 Neutropenia 18 Sae-Won, 2009 XELOX + Cet4444/052.36,511,8 Anemia 6,8 Kim, 2009 FUFOX + Cet5227/25657,69,5 Neutropenia 6, diarrea 33 Lordick, 2010 CDDP/CAPE + Cet 3838/040NR Neutropenia 14,2, diarrea 6,3 Zhang, 2008 CDDP/5FU/Afw + Cet 3535/068,61114,5 Neutropenia 6 Yeh, 2009 CDDP/Docetaxel + Cet 7259/1341,249 Neutropenia 44,4 Pinto, 2009

16 Studi di fase II con cetuximab in II linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato RegimePaz. N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore Irinotecan + Cet1313/0392,63,4 Neutropenia 23 diarrea 15 Stein, 2007 Docetaxel + Cet*380/3862,15,2 Neutropenia feb. 3 Diarrea 11 Tebutt, 2008 * Pazienti in progressione <6 mesi da I linea di chemioterapia con docetaxel

17 Biomarker in pazienti sottoposti terapia con cetuximab + FOLFOX in I linea nel carcinoma gastrico/ giunzione esofago-gastrica avanzato (Sae-Won et al, Br J Cancer 2009)

18 Biomarker in pazienti sottoposti terapia con cetuximab + chemioterapia in I linea nel carcinoma gastrico/ giunzione esofago-gastrica avanzato BiomarkerCasi N. RegimeKRAS m N. (%) Correlazio ne con RO Autore KRAS13FOLFIRI + Cet 2 (15,4%)_Stella et al, 2009 KRAS32DC + Cet3 (9,4%)_Pinto et al, 2009 KRAS35FOLFOX + Cet 0_Han et al, 2009 KRAS32FUOX + Cet1 (3,1%)_Lordick et al, 2010

19 Rapporto EGFR/Nucleo RCRPSDPD < >2 e < >3 e < Amplificazion e NUMERO DI COPIE DEL GENE PER LEGFR E RIPOSTE OBIETTIVE NELLO STUDIO FOLCETUX Non si evidenzia una correlazione tra incremento del numero di copie del gene e risposte obiettive (p=1) Per gentile concessione di G. Cerea, S. Veronese, S. Siena

20 EARLY METABOLIC RESPONSE (6 WEEKS) AND RECIST RESPONSE IN FOFIRI/CETUXIMAB STUDY (Di Fabio et al, Gastric Cancer 10:221-7, 2007) Objective response (RECIST) Metabolic response Nonmetabolic response Total CR + PR10212 SD268 Total12820 Metabolic response = SUV decrease >35% Nonmetabolic response = SUV decrease 35% No.% Sensitivity10/1283 Positive predictive value 10/1283 Specificity6/875 Negative predictive value 6/875 Accuracy16/2080

21 EARLY METABOLIC RESPONSE (6 WEEKS) AND TIME TO PROGRESSION /SURVIVAL IN FOFIRI/CETUXIMAB STUDY (Di Fabio et al, Gastric Cancer 10:221-7, 2007 ) Early metabolic responders (No.12) Non-early metabolic responders (No.8) 11 vs 5 months; p= vs 6 months; p=0.149

22 Studio di fase III con CDDP/CAPE + cetuximab vs CDDP/CAPE nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica avanzato (EXPAND Study) Paz. N. 870 Cetuximab mg/m 2 sett. CDDP 80 mg/m 2 g1 CAPE 1000 mg/m 2 bid gg1 sera -15 mattino ogni 3 sett. CDDP 80 mg/m 2 g1 CAPE 1000 mg/m 2 bid gg1 sera -15 mattino ogni 3 sett. Fino a progressione radiologica Inaccettabile tossicità Ritiro del consenso Obiettivo primario: PFS R Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea inoperabile, localmente avanzato o metastatico I linea per malattia avanzata

23 Studio di fase III con EOC + panitumumab vs EOC nel carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato (REAL-3 Study) Paz. N. 730 Panitumumab 9 mg/Kg ogni 21 gg + Epirubicina/Oxaliplatino/Cisplatino Obiettivo primario: OS R Pazienti con adenocarcinoma o carcinoma indifferenziato dellesofago, della giunzione gastro-esofagea e dello stomaco inoperabile, localmente avanzato o metastatico I linea per malattia avanzata Epirubicina/Oxaliplatino/Cisplatino

24 VEGF/VEGFR nel carcinoma gastrico Il VEGF è espresso nel carcinoma gastrico, e lincremento dellespressione è correlata con laumento di stadio e della massa neoplastica Lespressione di VEGF e di VEGFR rappresenta un fattore prognostico indipendente indicativo di cattiva prognosi in pazienti sottoposti a resezione radicale per carcinoma gastrico Lespressione di VEGFR si correla ad una ridotta sopravivenza nei pazienti con carcinoma gastrico Linibizione dellattività del VEGF con anticorpi monoclonali risulta un efficace trattamento in modelli sperimentali di carcinoma gastrico Maeda et al, Cancer 1996; Kanai et al, Int J Cancer 1998; Eroglu et al, BJC 1999; Yoshikawa et al, Cancer Lett 2000; Karayiannakis et al, Ann Surg 2002; Juttner et al, JCO 2006

25 Anti-VEGF pathway therapies

26 Studi di fase II con bevacizumab in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato Regime di CHTPaz N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore CDDP/IRI + Beva 4724/23658,312,3 Neutropenia 27 Ipertensione 28 Tromboembolica 25 Diarrea 15 Perforazione gastrica 6 Sanguinamento GI 4 Shah, 2006 CDDP/IRI/ Docetaxel + Beva 3212/7/13*63NR Neutropenia 22 Diarrea 28 Tromboembolica 9 Enzinger, 2008 FOLFOX + Beva 167/96378,9 No episodi trombo- embolici, perforazioni o sanguinamenti GI Cohenuram, 2008 OXA/Docetaxel + Beva 3817/21426,611,1 Neutropenia 34 Ipertensione 5 Diarrea8 Perforazioni GI 8 El-Rayes, 2010 mTCF + Beva2115/5/1*71NR Neutropenia 50 Tromboembolica 29 Sanguinamento GI 4,8 Jhawer, 2008 * Carcinoma dellesofago

27 STUDIO DI FASE II CON BEVACIZUMAB IN II LINEA NEL CARCINOMA GASTRICO/GIUNZIONE ESOFAGO-GASTRICA AVANZATO RegimePaz N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore Docetaxel + Beva 26*6/4/16**23,5NR Neutropenia 12 Sanguinamento GI 12 Tromboembolioca 8 Enzinger, 2006 * 20 pazienti precedente chemioterapia, 13 precedente radioterapia **Carcinoma dellesofago

28 Cancer 109: , 2007

29 (MAGIC-2/ST03 Study) Studio di fase III di chemioterapia peri-operatori con ECX vs ECX + bevacizumab nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica operabile (MAGIC-2/ST03 Study) N. pazienti: 1100 Obiettivo primario: OS

30 Studio di fase III con CDDP/CAPE + bevacizumab vs CDDP/CAPE nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica avanzato (AVAGAST Study) Paz. N. 760 BEVACIZUMAB + CDDP/CAPECITABINA Obiettivo primario: OS R Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea inoperabile, localmente avanzato o metastatico CDDP/CAPECITABINA I linea per malattia avanzata

31 Studio di fase III con ramucirumab + BSC vs placebo + BSC nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica avanzato pre-trattato (IMCL-CP ) Paz. N. 615 RAMUCIRUMAB + BSC Obiettivo primario: OS R Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea localmente avanzato inoperabile o metastatico PLACEBO + BSC Progressione dopo una I linea di CT per malattia avanzata contenente una combinazione con platino o fluoropirimidina

32 EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF Tyrosine - kinase domain EGFR (ErbB) family and ligands Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Cysteine - rich domains erbB-1 HER1 EGFR erbB-2 HER2 neu erbB-3 HER3 erbB-4 HER4 C-Terminus

33 K EGFR K HER2 LigandMonomers Substrate Signalling molecules pY Substrate pY K K HER2 pY EGFR Heterodimers EGF receptor biology

34 HER-2 nel carcinoma gastrico HER2 è iperespresso in circa il 20 % dei carcinomi gastrici Liperespressione di HER2 è più frequente nei tumori della giunzione esofago-gastrica rispetto a quelli dello stomaco, e nel sottoistotipo intestinale rispetto al diffuso Liperespressione di HER2 nel carcinoma gastrico appare correlata con linvasione della parete e la metastatizzazione linfonodale ed epatica Liperespressione di HER2 è un fattore prognostico negativo di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma gastrico Il blocco selettivo dellattività di HER2 con anticorpi monoclonali inibisce la crescita di carcinomi gastrici umani in modelli sperimentali Uchino et al, Cancer 1993; Tokunaga et al, Cancer 1995; Tateishi et al, J Surg Onco 1992; Garcia et al, Ann Surg Oncol 2003; Gravalos et al, ASCO GI 2007; Bang et al, ASCO 2008

35 Espressione di HER-2 e caratteristiche clinico-patologiche AutoreN.IstotipoSedeMetodo Intestinale (%) Diffuso (%) Misto/ Non noto (%) pGEG (%) Stomaco (%) p Tanner, ,5250, CISH Gravalos, ,27259,50,01IHC, FISH Lordick, IHC, FISH Bang, *31,86,220,6<0,00134,819,8<0,001IHC, FISH * Pazienti screenati nel ToGa Trial: HER-2 positivi 22%; concordanza IHC/FISH 87,1%; % di HER-2 positività simile nelle biopsie e nei pezzi operatori (p =0,07); % di HER-2 positività non significativamente differente tra tumori primitivi e metastasi; % di HER-2 positività simile tra popolazione europea (20,7%) e asiatica (17,9%)

36 Differences in HER2 testing in breast and gastric cancers Histological differences between gastric and breast cancers necessitate modifications to the HER2 scoring system for gastric cancer Tumour heterogeneity is more common in gastric cancer Glandular tumour cells with incomplete (basolateral) membrane staining with IHC Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.

37 IHC scoring criteria for gastric cancer Staining Intensity Score Surgical specimen - staining pattern Biopsy specimen – staining pattern HER2 Overexpression Assessment 0 No reactivity or no membranous reactivity in < 10% of tumour cells No reactivity or no membranous reactivity in any tmour cell Negative 1+ Faint barely perceptible membranous reactivity in 10% of tumour cells; cells are reactive only in part of their membrane Tumour cell cluster with a faint barely perceptible membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained Negative 2+ Weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity in 10% of tumour cells Tumour cell cluster with a weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained Equivocal 3+ Strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity in 10% of tumour cells Tumour cell cluster with a strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained Positive

38 Studio di fase II con trastuzumab in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato RegimePaz N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3 (%) Autore Cisplatino + Trastuzumab 17*9/7/1**35NR Neutropenia 6 Diarrea 12 Sanguinamento GI 6 Cortès- Funes, 2007 * 17 pazienti con iperespresione/amplificazione di HER2 (FISH) **Sede non specificata

39 ToGA trial design HER2-positive advanced GC (n=584) 5-FU or capecitabine + cisplatin (n=290) R *as defined in the protocol (IHC 3+ and/or FISH+) Chosen at investigators discretion 5-FU or capecitabine + cisplatin + trastuzumab (n=294) Primary endpoint: OS Stratification factors advanced vs metastatic GC vs GEJ measurable vs non-measurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU Phase III, randomised, open-label, international, multicentre study 1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract patients screened 1,2 810 HER2-positive*

40 Characteristic F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 Sex, % Male / Female75 / 2577 / 23 Age, median (range) years59.0 (21–82)61.0 (23–83) Weight, median (range) kg60.3 (28–105)61.5 (35–110) Region, n (%) Asia C/S America Europe Other 166 (56) 26 (9) 95 (32) 9 (3) 158 (53) 27 (9) 99 (33) 14 (5) Type of GC (central assessment) Intestinal Diffuse Mixed 74.2 a 8.7 a 17.1 a 76.8 b 8.9 b 14.3 b Prior gastrectomy Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia F, fluoropyrimidine; C, cisplatin a n=287; b n=293 Patient demographics and baseline characteristics

41 Characteristic F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 Metastatic disease96.6 Measurable disease Primary site Stomach GEJ ECOG PS Fluoropyrimidine Capecitabine FU Stratification factors

42 Primary end point: OS Time (months) No. at risk FC + T FC CI, confidence interval; T, trastuzumab Events HR % CI 0.60, 0.91 p value Median OS Probability

43 Secondary end point: PFS No. at risk Time (months) FC + T FC Events HR % CI 0.59, 0.85 p value Median PFS Probability

44 Endpoint F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 HR (95% CI)p-value OS, median months (0.60, 0.91) PFS, median months (0.59, 0.85) TTP, median months (0.58, 0.85) ORR, % * (1.22, 2.38) Patients with measurable disease * (1.23, 2.46) DoR, median months (0.40, 0.73) < Clinical benefit rate, % (1.14, 2.41) Efficacy end points * Odds ratio

45 Efficacy: OS by HER2 status Subgroup Median OS (months) All vs Pre-planned analysis IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH Exploratory analysis IHC0 or 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ or IHC vs vs , , , , , 3.38 Hazard ratio 95% CI , , , 0.83 Risk ratioFavours TFavours no T N

46 11 3 OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis) Time (months) FC + T FC Events HR % CI 0.51, 0.83 Median OS Probability No. at risk

47 AE, % F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 AllGrade 3/4AllGrade 3/4 Neutropenia Febrile neutropenia3355 Anaemia Thrombocytopenia Safety: haematological AEs *AE, adverse event

48 0 FISH/SISH* +– Eligible for trastuzumab +1+3 IHC Patient tumour sample +2 *cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2 retest Suggested HER2 testing algorithm in GC/GEJ cancer

49 EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF Tyrosine - kinase domain EGFR (ErbB) family and ligands Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Cysteine - rich domains erbB-1 HER1 EGFR erbB-2 HER2 neu erbB-3 HER3 erbB-4 HER4 C-Terminus

50 Studi di fase II con lapatinib nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato Linea di terapiaPaz N. G/GEGRR (%) SD (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4Autore I linea47*47/ decesso trattamento correlato (ischemia SNC) Iqbal, 2007 I linea/ Pretrattati** 25*12/1309,5NR Tossicità G4 in 2 pazienti (8%) Hecht, 2008 * EGFR positivi (IHC 1-3+) o HER-2 positivi (IHC 2-3+ o amplificazione alla FISH) ** 14 pazienti sottoposti a precedente chemioterapia e/o radioterapia

51 (Chang et al, ASCO 2007, 4647A) Marker molecolari nello studio di fase II con lapatinib in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato (SWOG 413) (Chang et al, ASCO 2007, 4647A) Polimorfismi nei geni di IL-8 e VEGF possono essere potenziali marker predittivi di risposta Polimorfismi in IL-8 sono potenzialmente predittivi di OS Livelli di espressione intratumorale dei geni di IL-8 e HER2 sono potenzialmente predittivi di OS

52 Studio di fase II con lapatinib in II linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato (Hecht al, ASCO GI 2008, 43A) La più alta espressione di TGF-α si correla con un più breve TTP

53 Studio di fase III con CAPEOX + lapatinib vs CAPEOX nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrico avanzato Erb-B2 (HER2) positivo (LOGiC Study) Paz. N. 410 LAPATINIB + CAPECITABINA/OXALIPLATINO Obiettivo primario: PFS R Pazienti con adenocarcinoma gastrico, dellesofago o della giunzione gastro-esofagea inoperabile, localmente avanzato o metastatico, Erb-B2 (HER-2 ) positivo I linea per malattia avanzata PLACEBO + CAPECITABINA/OXALIPLATINO

54 Receptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their Activation IGF-1R P P P P HER2HER3HER4EGFR TGF- EGF Heregulin Epiregulin Heregulin Epiregulin None HER (erbB) Family VEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1 VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGFR Family Flt-3PDGFRKIT FLPDGFSCF PDGFR Family P P P P VEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3 Mutant Flt-3 P P P P EGFR/HER2 P P P P Receptor Dimerization and Activation VEGF-A VEGF-C VEGF-D

55 Studio di fase II con sorafenib in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato Regime di CHTPaz N. G/GEGRR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore CDDP/ Docetaxel + Sorafenib 44NR38,65,814,9 Neutropenia 90 2 decessi correlati al trattamento (1 infezione con neutropenia G1; 1 emorragia GI) Sun, 2008

56 Studio di fase II con sunitinib in monoterapia in pazienti pretrattati nel carcinoma gastrico/giunzione esofago- gastrica avanzato Linea di terapia Paz N. G/GEG /E (%) RR (%) SD (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3/4 (%) Autore >1 linea42NR4,835,73,112,7 Neutropenia 31 Piastrinopenia 29 Anemia 14 HFS 10 (il 42,8% dei pazienti ha richiesto una riduzione di dose/interruzione del trattamento per eventi avversi) Bang, 2007 >2 linee4868/21/ ,45,9 38 SAE in 25 pazienti 4 SAE possibilmente correlati 1 SAE probabilmente correlato Moehler, 2010

57 Cancer Cell Endothelial Cell Cell Growth and Proliferation Protein Production Gene Transcription VEGF Production Cell Growth Proliferation Nutrients Amino Acids Integrins ILK VEGF VEGFR Growth Factors mTOR Inhibitor elF-4E 4E-BP1 PTEN FKBP-12 TSC1/TSC2 mTOR PI3-K Akt/ PKB S6K1 mTOR Inhibitor FKBP-12 mTOR Inhibitor mTOR PI3-K Akt/ PKB Energy LKB1 AMPK S6 P mTOR: A Central Controller of Tumor Cell Growth and Angiogenesis

58 Studio di fase II con everolimus in monoterapia in pazienti pretrattati nel carcinoma gastrico/giunzione esofago- gastrica avanzato Linea di terapia Paz N. G/GEGRR (%) SD (%) TTP (mesi) OS (mesi) Tossicità G3 (%) Autore 1 o 2 precedenti linee 5353/00562,710,1 Anemia 9,4 Iponatremia 9,4 Linfocitopenia 7,5 Rialzo GOT 7,5 Stomatite 5,7 Iponatremia 5,9 Diarrea 5,9 Doi, 2010

59 Studio di fase III con everolimus + BSC vs placebo + BSC nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica avanzato pre-trattato (CRAD001R2301) Paz. N. 633 EVEROLIMUS + BSC Obiettivo primario: OS R Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea localmente avanzato non-rescabile o metastatico PLACEBO + BSC 1 o 2 precedenti linee di CT per malattia avanzata

60 CONCLUSIONI - 1 Limiti evidenti nella valutazione preclinica, nel disegno degli studi clinici e nella valutazione bio-molecolare Nello studio di fase III ToGa il trastuzumab in combinazione con la CT determina un aumento significativo dellOS nei tumori HER2+. Va considerato che liperespressione di HER2 è presente in circa il 20% dei carcinomi gastrici Negli studi di fase II cetuximab e bevacizumab incrementano lattività di regimi contenenti 5-fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino, cisplatino e docetaxel

61 CONCLUSIONI - 2 Gli studi di fase III in corso valuteranno il reale impatto clinico di cetuximab e bevacizumab Il gefitinib e lerlotinib sono risultati inefficaci Lapatinib in monoterapia presenta un modesta attività Il sorafenib in associazione con il docetaxel ha mostrato un interessante RR in un singolo studio di fase II Il sunitinib e leverolimus sono stati considerati in pazienti pretrattati con interessante attività


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