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CHEMIOTERAPIA Terapia con prodotti chimici Farmaci ottenuti per sintesi chimica: chemioterapici Farmaci ottenuti dal metabolismo di microrganismi: antibiotici.

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Presentazione sul tema: "CHEMIOTERAPIA Terapia con prodotti chimici Farmaci ottenuti per sintesi chimica: chemioterapici Farmaci ottenuti dal metabolismo di microrganismi: antibiotici."— Transcript della presentazione:

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2 CHEMIOTERAPIA Terapia con prodotti chimici Farmaci ottenuti per sintesi chimica: chemioterapici Farmaci ottenuti dal metabolismo di microrganismi: antibiotici

3 Definizione: Con il termine antibiotico si definiscono sostanze prodotte da batteri o funghi in grado di inibire la crescita di altri microrganismi. Dal momento che attualmente molte molecole vengono prodotte per via sintetica o semisintetica è preferibile utilizzare il termine CHEMIOANTIBIOTICO

4 A poster from World War Two

5 Requisito fondamentale per un antibiotico o chemioterapico Colpire la cellula microbica con estrema selettività, senza interferire con le cellule eucariote dellorganismo ospite

6 TOSSICITA' SELETTIVA E' la capacità degli antibiotici di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche. I disinfettanti non presentano tossicità selettiva, non possono pertanto, essere impiegati nel trattamento sistemico delle malattie infettive. Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva: 1)Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare) 2) Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline) 3) Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del ribosoma procariotico)

7 N.B. Gli antibiotici antibatterici non possiedono attività nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica.

8 Un antibiotico può essere attivo verso un microrganismo: A: inibendone la crescita – attività batteriostatica B: determinandone la morte – attività battericida

9 I farmaci battericidi sono ulteriormente divisi in base alla velocità dazione: farmaci rapidamente battericidi (o dose-dipendenti): per esempio AMINOGLICOSIDI FLUOROCHINOLONICI farmaci battericidi lenti (o tempo-dipendenti): per esempio BETALATTAMICI

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11 Un antibiotico può essere batteriostatico per un microrganismo e battericida per un altro. Per valutare l'efficacia di un antibiotico su un certo microrganismo: Si inoculano in diverse provette concentrazioni fisse del microrganismo da studiare e concentrazioni decrescenti di antibiotico. Dopo 24 ore di incubazione si misura la concentrazione più bassa alla quale non c'è più crescita batterica, cioè la concentrazione minima inibitoria (MIC = MinimumInhibitory Concentration). Dalle provette si toglie l'antibiotico e si ricoltivano i batteri; se ricominciano a crescere in tutte le provette l'antibiotico è solo un batteriostatico, altrimenti è un battericida. In questo caso si misura la concentrazione più bassa che uccide il 99% dei batteri, cioè la concentrazione minima battericida (MBC = Minimum Bactericidal Concentration ).

12 Gli antibiotici possono avere effetto battericida: concentrazione dipendente, se il tasso di microrganismi uccisi aumenta con l'aumentare della concentrazione; tempo dipendente, se il tasso non aumenta in modo significativo con l'aumento della concentrazione. Nel primo caso si somministrano con bolo di farmaco ad alte dosi, nel secondo caso per infusione continua.

13 I capostipiti 1935 PRONTOSIL ROSSO (Domagk) 1941 PENICILLINA G (1929) (Fleming, Chain, Florey) 1944 STREPTOMICINA (Waksman, Shatz, Bugle) 1945 CEFALOSPORINE P,N,C (Brotzu) 1947 CLORTETRACICLINA (Duggar) 1947 CLORAMFENICOLO (Burkholder) 1952 ISONIAZIDE (Fox) 1952 ERITROMICINA (Mc Guire) 1955 VANCOMICINA 1955 AMFOTERICINE A,B (Gold) 1959 RIFAMICINE A,B,C,D,E (Sensi) 1959 STAFILOMICINA (Vanderhaege) 1962 AC. NALIDIXICO (Lesher) 1987 DuP 721 (Mc Cormick)

14 Classificazione in FAMIGLIE Vengono classificati in "famiglie" molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline, cefalosporine etc.) Classificazione secondo l' ORIGINE Estrattiva: da batteri e funghi (Penicillium, Cephalosporium, Streptomyces); Semisintetica: partendo da una struttura base, ottenuta per estrazione (fermentazione) e aggiungendo catene di sintesi; Sintesi chimica: molti composti si ottengono per sintesi chimica (chinoloni, monobattami,cloramfenicolo etc).

15 Classificazione in base al meccanismo dazione Gli antibiotici possono agire secondo differenti modalità: possono agire in modo selettivo sulla membrana o sulla parete cellulare del batterio, oppure possono bloccare la sintesi delle proteine o di altre molecole vitali della cellula batterica.

16 Classificazione in base alla colorazione di Gram La colorazione di Gram è un metodo per l'identificazione dei batteri, messo a punto dal medico danese Hans Christian Joachim Gram. A seconda di alcune caratteristiche della parete cellulare, alcuni ceppi batterici (classificati come Gram positivi) si colorano di violetto, mentre altri rimangono completamente incolori,o diventano rossi, a seconda della tecnica utilizzata (classificati come Gram negativi). Staphylococcus aureus (cocco, Gram positivo) e Escherichia coli (bacillo Gram negativo bacilli).

17 Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l'antibiotico mostra attività. Lo spettro d'azione sarà: ampio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e negativi; medio: la molecola è attiva ad es. verso batteri Gram positivi e verso taluni Gram negativi (o viceversa); ristretto: la molecola è attiva ad es. solamente verso batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi. SPETTRO DAZIONE

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20 Piastra insemenzata con una coltura batterica, su cui sono stati posti dischetti di carta bibula impregnati con antibiotici diversi. Il diametro dellalone di inibizione fornisce la Misura della sensibilità allantibiotico (Metodo Kirby-Bauer).

21 Meccanismi principali

22 Inibitori sintesi parete cellulare batterica: i batteri hanno una pressione osmotica molto elevata, per questo, oltre alla membrana cellulare, necessitano di una parete cellulare rigida, che negli eucarioti non è presente. Inibitori sintesi proteica batterica legano le subunità ribosomiali 30S e 50S: i batteri hanno ribosomi più piccoli, 70S (formati dalle subunità 30S e 50S) mentre nei mammiferi ci sono gli 80S (formati dalle subunità 60S e 40S). Inibitori replicazione DNA batterico alterano il metabolismo degli acidi nucleici: i batteri utilizzano enzimi diversi da quelli eucariotici per la sintesi degli acidi nucleici; questi enzimi sono indispensabili per la replicazione del DNA. Inibitori metabolismo batterico bloccano vie metaboliche essenziali per i batteri: nei batteri ci sono vie metaboliche fondamentali non presenti negli eucarioti. Inibitori membrana cellulare batterica Meccanismi principali

23 La resistenza agli antibiotici sta raggiungendo «livelli senza precedenti» e nuovi antibiotici non sono ancora stati realizzati per far fronte ai batteri resistenti. Si è arrivati «ad un punto critico» e c'è il rischio di tornare indietro nel tempo, «in un'epocapre-antibiotica, dove anche le infezioni più semplici non rispondono ai trattamenti». È l'allarme lanciato da Zsuzsanna Jakab, direttore regionale dell'Oms per l'Europa, alla vigilia della Giornata Mondiale della Salute 2011 che si celebra domani e ha come slogan "Nessuna azione oggi, nessuna cura domani". L'Oms lancia un appello alle industrie farmaceutiche, ai politici, ai medici e a tutte le parti in causa per promuovere un uso corretto degli antibiotici per la cura delle malattie. Da un'indagine informale dell'Oms su 21 Paesi europei, è emerso che in 14 di questi, l'acquisto di antibiotici al banco è pratica comune. Solo 7 dei 21 Stati hanno un piano d'azione nazionale sulla resistenza agli antibiotici e hanno un istituito un comitato di coordinamento nazionale. Inoltre, meno della metà ha delle linee guida nazionali per l'igiene in ambito sanitario e solo un terzo dispone di un sistema nazionale di sorveglianza e di un database nazionale. Zsuzsanna Jakab, direttore regionale dell'Oms

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42 Misure per ridurre la resistenza batterica Ridurre le prescrizioni: solo quando vi sia reale necessità Adottare negli ospedali misure di asepsi che possono ridurre lincidenza delle infezioni nosocomiali Ricercare nuovi antibiotici con differente meccanismo dazione Somministrare gli antibiotici per un periodo sufficiente per essere sicuri della scomparsa dellagente patogeno Somministrare gli antibiotici ad intervalli di tempo idonei per avere sempre un efficace concentrazione

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48 Effetto post antibiotico L'effetto post-antibiotico (EPA o, in inglese, PAE, cioè post antibiotic effect) rappresenta, in farmacologia, il tempo in cui nonostante sia finita la cura antibiotica (e l'antibiotico ha quindi raggiunto una dose inferiore alla concentrazione minima inibitoria) viene ancora esercitato un effetto inibitorio sulla crescita dei batteri. Questo effetto è dovuto, in vitro, al recupero delle strutture cellulari danneggiate dall'antibiotico, alla sintesi di nuovi enzimi e alla presenza residua di un po' di antibiotico nell'ambiente attorno al batterio; in vivo, a questi tre fattori se ne aggiunge un quarto, che consiste nella crescita del numero di leucociti durante il periodo di azione dell'antibiotico (o PALE: post antibiotic leukocyte enhancement). Per questo, in vitro il PAE è minore che in vivo. Per misurare il PAE si applica la formula T-C, dove T rappresenta il tempo necessario perché una popolazione batterica dopo una terapia antibiotica aumenti di un decimo e C rappresenta lo stesso tempo in una popolazione batterica non sottoposta preventivamente ad una terapia antibiotica. Il PAE è considerato efficace se in vitro è maggiore a un'ora e mezza come quello dei fluorochinoloni o degli aminoglicosidi. La penicillina invece ha un PAE praticamente inesistente.

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50 USALI CON INTELIGENZA


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