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Farmaci antivirali Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace. - deve interferire con la replicazione del virus senza provocare.

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Presentazione sul tema: "Farmaci antivirali Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace. - deve interferire con la replicazione del virus senza provocare."— Transcript della presentazione:

1 Farmaci antivirali Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace. - deve interferire con la replicazione del virus senza provocare danni alla cellula ospite I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto

2 Successi dei farmaci antivirali: Acyclovir Uno dei farmaci antivirali più famosi utile nelle infezioni da herpesvirus (HSV-1e 2, e VZV) Acyclovir è un analogo di nucleoside non presenta 3-OH Blocca la replicazione virale

3 Acyclovir è una prodrug E converito dalla timidina chinasi (TK) virale, e successivamente dalle chinasi cellulari. From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002) MECCANISMO DAZIONE DI ACYCLOVIR Questo processo porta alla produzione della forma trifosfato di acyclovir che viene incorporata nella molecola di DNA nascente e causa la terminazione della sintesi di DNA da parte della polimerasi virale.

4 La timidina chinasi (TK) è un enzima presente anche nella cellula, –perchè acyclovir è un farmaco antivirale ? La TK virale ha una specificità di substrato più ampia della TK cellulare (la TK cellulare non riconosce la molecola di acyclovir) forme modificate di acyclovir per facilitare lassorbimento orale Valacyclovir (Valtrex)

5 Terapia dellinfezione da HIV - AZT il primo farmaco anti-HIV un analogo nucleosidico ( terminazione di catena) inibisce la trascrittasi inversa (RT) AZT è convertita nella forma trifosfato esclusivamente da enzimi cellulari From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002) inibitori non-nucleosidici della RT di HIV compete con il pool cellulare di timidina tossica

6 la proteasi di HIV è importante per la maturazione del virus ( inibizione del assemblaggio di HIV) Il primo farmaco derivato da studi di disegno dei farmaci (cristallizzazione della proteasi e studi di peptidomimica) From Flint el at Principles of Virology ASM Press Terapia dellinfezione da HIV - inibitori di Proteasi

7 inibitori delladsorbimento virale ( co-recettori) –bloccano CCR5 –SCH-C, si lega stabilmente ad una regione idrofobica del corecettore CCR5 inibendo ladsorbimento del virus (ed il legame delle chemochine) –in trials clinici inibitori della fusione virale –bloccano gp41 –T-20, un piccolo peptide (36mer), si lega al peptide di fusione inibendo la penetrazione del virus Terapia dellinfezione da HIV - inibitori della penetrazione

8 Amantadina Problemi terapeutici 1) Lamantadina non ha effetto contro i virus dellinfluenza B (i virus dellInfluenza B presentano canali ionici con proprietà molto differenti) 2) emersione di mutanti virali 3) tossicità per il sistema nervoso centrale Inibisce la spoliazione del virus dellInfluenza A Somministrazione – entro ore dallinfezione – per 10 giorni ad alte dosi meccanismo dazione: inibitore dei canali ionici M2

9 Nuovi farmaci contro il virus influenzale analoghi di acido sialico, sostituzione al 4 OH con un gruppo aminico o guanidinico ( Relenza e Tamiflu ) un esempio di disegno razionale di farmaco meccanismo dazione: il bersaglio è il sito attivo della proteina Neuraminidasi (NA) virale - regione molto conservata inibendo il rilascio dei virus dellinfluenza A e B Problemi terapeutici emersione di mutanti virali Somministrazione Devono essere assunti molto precocemente

10 Farmaci WIN inibiscono la penetrazione dei picornavirus Efficaci in vitro, ma non in vivo ( non sono utilizzati nella terapia umana) From Flint el at Principles of Virology ASM Press meccanismo dazione: interagiscono con il sito di riconoscimento della VAP al recettore cellulare

11 Ribavirina - analogo di nucleoside meccanismo dazione: simile ad altri analoghi nucleosidici inibisce la replicazione di virus a RNA e DNA Problemi terapeutici tossico non molto efficace La terapia con Ribavirina è stata approvata per il trattamento di: RSV (virus respiratorio sinciziale, Paramyxoviridae ) HCV (virus dellepatite C, Flaviviridae ) in combinazione con IFN SARS-CoV (virus della SARS, Coronaviridae ) in combinazione con anti- infiammatori. lultima risorsa !

12 Resistenza ai farmaci antivirali Questo è un problema, specialmente con i virus a RNA. somministrazione contemporanea di più farmaci contro differenti bersagli ( HIV) I virus resistenti derivano da mutazioni spontanee (che avvengono anche in assenza di farmaco) e sono selezionati positivamente. La resistenza può essere dovuta a mutazioni differenti. es: virus HSV-1 acyclovir-resistenti possono derivare da : mutanti TK incapaci di fosforilare lacyclovir o mutanti Pol incapaci di incorporare la forma fosforilata del farmaco nel DNA La comparsa di mutanti resistenti può essere limitata da: somministrazione del farmaco a dosi in grado di inibire completamente la replicazione del virus.


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