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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI. SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione.

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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE I (soggetti sani,

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1 SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI

2 SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE I (soggetti sani, ~20-80) FASE II (pazienti, ~ ) FASE III (pazienti, ~ ) Richiesta di commercializzazione Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi pre-cliniciStudi cliniciFase registrativa

3 PROGRAMMA DEL CORSO DRUG DISCOVERY Identificazione e validazione del bersaglio Identificazione di composti guida ottimali High-throughput screening Studio in vitro delle proprietà farmacocinetiche Studi tossicologici preliminari DRUG DEVELOPMENT Studi pre-clinici Modelli in vitro Modelli in vivo (efficacia, tossicità, farmacocinetica) Studi clinici ESEMPI Modelli sperimentali per lo studio di farmaci antitumorali e antiangiogenici Modelli sperimentali per lo studio di farmaci attivi sul sistema cardiovascolare Uso degli animali da esperimento nella ricerca farmacologica e nello sviluppo dei farmaci

4 DRUG DISCOVERY

5 Approccio compound-based composti naturali

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8 Approccio compound-based composti naturali analoghi di agonisti endogeni Approccio target-based

9 TARGET DISCOVERY

10 QUALI BERSAGLI?

11 enzimi recettori canali ionici; proteine di trasporto ormoni; fattori di crescita DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico meccanismi chimico-fisici di natura diversa

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18 TARGET VALIDATION Tecniche in vitro

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20 TARGET VALIDATION Tecniche in vitro Tecniche in vivo

21 TARGET DRUGGABILITY : definisce la capacità di un bersaglio di venire modulato in modo efficace da un ligando a basso peso molecolare con proprietà biochimico-fisiche e farmacocinetiche appropriate perché possa diventare un farmaco adatto allimpiego terapeutico desiderato

22 HIGH-THROUGHPUT SCREENING : screening (di una serie di composti) allo scopo di identificare degli hit in un saggio in vitro, generalmente effettuato in modo automatizzato.

23 High throughput screening (HTS)

24 FRET (Förster or Fluorescence Resonance Energy Transfer)

25 High throughput screening (HTS)

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27 HIT : composto attivo primario dotato di proprietà di legame non promiscue e che supera un valore soglia predeterminato in un dato tipo di saggio

28 re-testing generazione di curve dose-risposta test ortogonali screening secondario maneggevolezza chimica Valutazione della proprietà intellettuale Test biofisici Hit ranking & clustering VERIFICA degli HITS

29 FASE HIT-TO-LEAD

30 LEAD : un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attività e selettività in uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo, allo scopo di identificare un composto candidato per limpiego clinico.

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32 FASE HIT-TO-LEAD

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34 elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame allalbumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità druglikeness capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati GENERAZIONE DI LEADS

35 Regola di Lipinsky (regola del 5): peso molecolare < 500 cLogP < 5 gruppi donatori di legami H < 5 gruppi accettori di legami H < 10 legami ruotabili <10 Log P = log 10 del coefficiente di ripartizione (P) tra fase organica (o) e fase acquosa (a) P = [F] o /[F] a DRUGLIKENESS

36 elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame allalbumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità druglikeness capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati GENERAZIONE DI LEADS

37 elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame allalbumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità druglikeness capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati GENERAZIONE DI LEADS

38 elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame allalbumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità druglikeness capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati GENERAZIONE DI LEADS

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47 CRITERI PER LA VALIDITà DI MODELLI IN VITRO DI BBB Riproducibilità della permeabilità di composti di riferimento Buona capacità di screening Presenza di giunzioni serrate complesse Espressione di trasportatori Presenza di attività transcitotica


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