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Maurizio Belfiglio Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Phase 0 Clinical Trials Roma, 4 Dicembre 2009.

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1 Maurizio Belfiglio Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Phase 0 Clinical Trials Roma, 4 Dicembre 2009

2 Caos J. M. Basquiat

3 Dal 2008 ad oggi 33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in human (18 nel 2008; 15 nel 2009) Phase 0 Clinical Trials

4 Lambiguità Keith Haring Untitled

5 Phase 0 Clinical Trials Dal 2008 ad oggi 33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in human (18 nel 2008; 15 nel 2009) Di questi solo 2 erano relativi ad applicazioni cliniche Tutti gli altri concettualizzazione.

6 … e adesso????

7 Ricerca terapeutica Identificare la molecola Ricerca esplorativa Identificare il target biologico Sviluppo esplorativo Potrà diventare un farmaco? Sviluppo completo Costruire il prodotto 250 Molecole Sviluppo clinico Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

8 Sviluppo clinico Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 4 Post- marketing Fase 2 Paziente Fase 1 Volontario Sano Fase 3 Allargata Ricerca terapeutica Ricerca esplorativa Sviluppo esplorativo Sviluppo completo

9 Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili) Studi di dose escalation e dose ranging Circa volontari sani Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 4 Post- marketing Fase 2 Paziente Fase 1 Volontario Sano Fase 3 Allargata

10 Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione) Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati, con possibile utilizzo di placebo Circa pazienti in centri ospedalieri specializzati o accademici Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 4 Post- marketing Fase 2 Paziente Fase 1 Volontario Sano Fase 3 Allargata

11 Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmaco alle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità di impiego ottimale del farmaco Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, con confronto attivo Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, che coinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 4 Post- marketing Fase 2 Paziente Fase 1 Volontario Sano Fase 3 Allargata

12 Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione del farmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi. Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti. Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 4 Post- marketing Fase 2 Paziente Fase 1 Volontario Sano Fase 3 Allargata

13 Il paradigma per gli studi di efficacia è rappresentato dalle sperimentazioni cliniche controllate randomizzate in doppio cieco con placebo

14 STUDI ESPLICATIVISTUDI DESCRITTIVI Studi sperimentaliStudi osservazionali Valutano lefficacia di interventi terapeutici, educativi, ammini- strativi Ricercano cause, eziologie, predittori, diagnosi migliori Esempi: Sperimentazioni cliniche controllate Esempi: Studi caso-controllo Studi di coorte Studi trasversali Esaminano leziologia, le cause, lefficacia, utilizzando la strategia dei confronti Documentano e comunicano espe- rienze: idee, programmi, trattamenti, eventi inusuali, osservazioni. Danno il via alla ricerca esplicativa Esempi: Case report Descrizione di serie di casi Studi su popolazioni

15 Popolazione bersaglio Assegnazione del trattamento Gruppo sperimentaleGruppo di controllo Selection bias Non esposto allinterventoEsposto allintervento Performance bias Follow up Exclusion bias Risultato Detection bias

16 Esperimento pianificato che coinvolge pazienti ed è disegnato per valutare il trattamento più appropriato di futuri pazienti con una determinata patologia. SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA (SCC)

17 Le parole chiave delle SCC ESPERIMENTO PIANIFICATO Presenza di un protocollo nel quale sono state predefinite le linee di comportamento principali, sia per quanto riguarda il disegno (criteri di eleggibilità, regimi terapeutici, valutazione compliance e tossicità, ecc.), sia per quanto riguarda lanalisi.

18 Le parole chiave delle SCC VALUTAZIONE COMPARATIVA In una SCC ciò che si valuta è lefficacia (la superiorità) di un trattamento/intervento rispetto ad uno standard. I risultati di una SCC indicano comunque la superiorità media di un trattamento.

19 Malattia/evento + Malattia/evento - Malattia/evento + Malattia/evento - MISURAZIONE E CONFRONTO Disegno delle SCC Popolazione studiata INIZIO Esperimento/ Intervento Controllo ASSEGNAMENTO FuturoPresente

20 Limportanza della definizione degli end-point A seconda delle fasi di sviluppo di una tecnologia (sia essa un farmaco o un altro tipo di intervento), gli end-point devono essere in grado di misurare: Tossicità/tollerabilità Effetti a breve termine Effetti a lungo termine Combinazione degli stessi Su parametri clinici Sul benessere fisico-funzionale Sulla qualità della vita

21 End points surrogati Un end point surrogato è una misura di laboratorio o un segno obiettivo usato come sostituto di un end point clinicamente significativo, che misura direttamente le misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un paziente Food and Drug Administration Un effetto su un end point surrogato non è di per sé di nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice un miglioramento nei risultati (es. minori infarti, ictus, o decessi).

22 Gli end point surrogati vengono spesso confusi con gli end point intermedi. Questi ultimi rappresentano reali end point clinici (misure di sintomi o funzioni come ad es. sintomi di ipoglicemia, frequenza di episodi di angina, test da sforzo), ma non costituiscono lend point finale. Un miglioramento in un end point intermedio è importante per il paziente, anche se esso non determina una riduzione della mortalità o della morbilità. Tuttavia, anche luso di end point intermedi può portare a conclusioni errate.

23 Identificare la molecola Identificare il target biologico Potrà diventare un farmaco? Costruire il prodotto 250 Molecole Sviluppo clinico Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco anni Ricerca terapeutica Ricerca esplorativa Sviluppo esplorativo Sviluppo completo

24 Anno 2004 FDA per rilanciare la produzione di nuovi farmaci inizia a mettere in discussione il percorso di valutazione dei farmaci Tale esigenza nasce dalla constatazione che: Lo sviluppo di nuovi farmaci è troppo lungo (10-15 anni) I costi sono troppo elevati Pochi farmaci entrano nella fase I, causa fallimento

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26 * I costi sono in mln di dollari *

27 Anno 2006 FDA Guida per lo sviluppo dei nuovi farmaci Pubblicazione della guida relativa agli studi di Fase 0 Anno 2008

28 Obiettivi di uno studio di Fase 0 Il primo obiettivo di uno studio di FASE 0 è quello di considerare accuratamente se un nuovo agente è candidabile o meno a fasi di studio successivo

29 Agente/candidato ideale: successo nello sviluppo subordinato al rapido ottenimento di risultato nellend-point farmaco-dinamica; la molecole (target o biomarker) è credibile (es. buoni risultati nelle fase preclinica con un effetto antitumorale); attesa di una ampia finestra terapeutica; non tossico a dosaggi bassi e a somministrazioni di corta durata (<7gg); i vantaggi sul target sono ottenibili studiando un relativo piccolo campione (< pazienti)

30 DifferenzeFase IFase 0 Obiettivo primarioStabilire la DMTRange di Dose per modulazione del bersaglio Popolazione in studio Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard, o malattia indolente (es. LLC) che non richiede un immediato trattamento Periodo di washout prima e dopo il reclutamento Usualmente un minimo di 4 settimane Può essere di 2 settimane o meno Numero di pazienti Generalmente > Dose escalationInfluenzata dalla Tossicità Valutazione della modulazione del bersaglio in assenza di significativa tossicità

31 DifferenzeFase IFase 0 Durata del Dosaggio Multiplo fino alla progressione di malattia o inaccettabile tossicità Limitato (es. 1-7 giorni) solo un ciclo Beneficio terapeutico Non atteso, ma possibile Nessuno Biopsia del tumore OpzionaleNecessarie biopsie seriate Analisi farmacocinetica/ farmacodinamica Effettuata alla fine dello studio Effettuata in tempo reale

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