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ADENOIPOFISI Sintesi di dieci diversi ormoni Sintesi regolata da:ormoni ipotalamici, neurotrasmettitori, ormoni periferici Essenziale per la regolazione.

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1 ADENOIPOFISI Sintesi di dieci diversi ormoni Sintesi regolata da:ormoni ipotalamici, neurotrasmettitori, ormoni periferici Essenziale per la regolazione di: crescita, sviluppo, funzione riproduttiva, risposta allo stress, metabolismo intermedio Punto di connessione tra SNC e periferia Esempio di circuito a feedback altamente integrato

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3 GH (growth hormone;somatotropina) Miscela di polipeptidi: 22,000 Da 20,000 Da Forme a basso peso molecolare Fino al 45% legato a GH-binding protein (forma troncata del recettore) Maggiore emivita Diminuzione dellattività Reservoir

4 REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH

5 GsGs AC cAMP Ca 2+ K + GHRH cAMP GH IPOFISI somatostatina REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GH GiGi

6 GHRELINA Prodotta nel fondo dello stomaco (ed in altri siti) Secrezione indotta da digiuno ed ipoglicemia Effetti: Stimolazione rilascio GHRH e GH Inibizione rilascio somatostatina Stimolazione dellappetito

7 Profilo della secrezione di GH in un soggetto normale

8 REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GH AUMENTANO IL RILASCIO: Sonno Stress Esercizio fisico Insulina (ipoglicemia) Arginina Glucagone Clonidina L-DOPA INIBISCONO IL RILASCIO: Acidi grassi IGF-1 Agonisti GH TEST DI SOPPRESSIONE: Carico di glucosio

9 TRASDUZIONE DEL SEGNALE A VALLE DEL RECETTORE PER IL GH Appartiene alla famiglia dei recettori per le citochine Singolo dominio transmembrana Forme troncate (solubili e di membrana) Inibitori del recettore per il GH (pegvisomant): hanno singolo sito di legame Mutazioni del recettore: - s. di Laron - s. con forme troncate

10 GH: MECCANISMO DAZIONE Recettori specifici: Fegato (gluconeogenesi) Adipociti (lipolisi) Fibroblasti Linfociti Cellule muscolari, etc. GHIGF I (somatomedina C) IGF II IGF I Produzione GH-dipendente Fegato, molti altri tessuti Recettore tirosin chinasico EFFETTI: Effetti metabolici insulino-simili Stimolo proliferazione e differenziamento cellulare

11 STRUTTURA PRIMARIA DELLIGF-1 /SOMATOMEDINA C I residui nelle boxes sono identici ai residui nelle posizioni corrispondenti della molecola della proinsulina. (il dominio C non presenta alcuna omologia)

12 * * mannose 6-P receptor

13 EFFETTI METABOLICI DEL GH GH EFFETTI INDIRETTI (trofici ed anabolici) EFFETTI DIRETTI (anti- insulinici) Aumentata lipolisi Effetti iperglicemizzanti Fegato ed altri organi somatomedine Aumentata condrogenesi Aumentata sintesi proteica Proliferazione cellulare ( + ormoni tiroidei) (+ cortisolo)

14 ANALOGHI DEL GH PER USO TERAPEUTICO I GH di origine animale non sono efficaci GH umano estrattivo Problemi:ridotta disponibilità S. di Creutzfeldt-Jacob variabilità nella purezza GH ricombinante (somatropina); Metionil-GH (somatrem) Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h Somministrazione s.c. una volta al dì Preparati depot (i.m. 1-2 volte al mese) Analogo sintetico del GHRH (sermorelina): Meno costoso, meno efficace. Non efficace se il difetto è ipofisario. IGF-1 ricombinante

15 ANALOGHI DEL GH PER USO TERAPEUTICO I GH di origine animale non sono efficaci GH umano estrattivo Problemi:ridotta disponibilità S. di Creutzfeldt-Jacob variabilità nella purezza GH ricombinante (somatropina); Metionil-GH (somatrem) Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h Somministrazione s.c. una volta al dì Preparati depot (i.m. 1-2 volte al mese) Analogo sintetico del GHRH (sermorelina): Meno costoso, meno efficace. Non efficace se il difetto è ipofisario. IGF-1 ricombinante

16 Risposta alliniezione i.m. di GH in 4 bambini ipopituitarici

17 INDICAZIONI ALLA TERAPIA CON GH Deficit di GH da difetto ipofisario od ipotalamico (anche adulti) Sindrome di Turner Cachessia da AIDS Malassorbimento (s. dellintestino corto) Insufficienza renale nei bambini Bassa statura idiopatica (<2,25 S.D.) VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA IGF-1 sierica Crescita staturale Doping (anabolizzante) Antiaging

18 EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA CON GH Nei bambini: Sono poco frequenti Ipertensione endocranica Scoliosi Diabete di tipo II Leucemia (???) Negli adulti: Edema periferico S.del tunnel carpale Artralgie, mialgie Intolleranza al glucosio?? Aumentata mortalita in pz. con neoplasie

19 LIGAND-RECEPTOR FUSION PROTEIN OF GH Maggiore potenza, emivita molto lunga

20 ADENOMI GH-SECERNENTI: REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE Regolazione fisiologica Adenomi GH-secernenti (50% dei casi )

21 TERAPIA DEGLI ADENOMI GH-SECERNENTI D 2 agonisti: cabergolina, ecc. Analoghi della Somatostatina * : octreotide lanreotide vapreotide * Rispetto alla somatostatina: t 1/2 selettività per cellule somatotrope non effetto rebound alla sospensione Antagonisti recettore GH: pegvisomant Ablazione chirurgica Radioterapia

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23 AZIONI BIOLOGICHE DELLA SOMATOSTATINA AL DI FUORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE INIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI: Ipofisi TSH, GH, PRL Tratto gastrointestinale Gastrina, Secretina Polipeptide gastrointestinale, Motilina Enteroglucagone, VIP Pancreas Insulina Glucagone Somatostatina Rene Renina

24 AZIONI BIOLOGICHE DELLA SOMATOSTATINA AL DI FUORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ALTRE AZIONI INIBITORIE GASTROINTESTINALI: Secrezione gastrica Svuotamento gastrico Secrezione pancreatica di bicarbonati Secrezione di enzimi pancreatici Assorbimento intestinale Trasporto dacqua stimolato da VIP Flusso ematico splancnico

25 UTILIZZO DEGLI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA Selettività per SSTR2 e SSTR5 Trattamento dellacromegalia Trattamento dei tumori carcinoidi Trattamento dei tumori secernenti VIP Trattamento dei tumori secernenti TSH Trattamento del sanguinamento da varici esofagee Profilassi perioperatoria nella chirurgia pancreatica

26 EFFETTI COLLATERALI Malassorbimento Diarrea, Nausea Flatulenza Calcolosi biliare Intolleranza al glucosio UTILIZZO DEGLI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA Somministrazione s.c.(o e.v.) 3-4 volte al giorno Preparati depot (ogni 2-4 settimane)

27 SECREZIONE DELLA PROLATTINA Secrezione pulsatile Stimoli:sonno stress, esercizio fisico suzione estrogeni, ipoglicemia Secreta anche dal corpo luteo

28 GsGs AC cAMP Ca 2+ K + TRH cAMP PROLATTINA IPOFISI DOPAMINA REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI PRL GiGi

29 Distribuzione dei recettori per la prolattina Ghiandole mammarie Ovaie, Testicoli Ipotalamo Prostata Effetti della prolattina Sviluppo ghiandola mammaria Lattazione Azione inibitoria sulla funzione ovarica e testicolare IPERPROLATTINEMIA galattorrea, amenorrea, infertilità ginecomastia, impotenza, infertilità +

30 CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA FARMACI Fenotiazine Domperidone, metoclopramide Reserpina Metil DOPA Contraccettivi orali Estrogeni ADENOMI PRL-SECERNENTI Ipotiroidismo (con elevato TRH) Insufficienza renale

31 TERAPIA DEGLI ADENOMI PRL-SECERNENTI D 2 AGONISTI:bromocriptina diidroergocriptina lisuride pergolide quinagolide cabergolina Riduzione dei livelli di PRLemia Riduzione della massa tumorale Effetti Collaterali Nausea, vomito Congestione nasale Ipotensione ortostatica Vasospasmo digitale Aritmie cardiache Discinesie Disturbi psichiatrici Alterazioni epatiche

32 AGONISTI D 2 Bromocriptina Farmaco di riferimento Derivato semisintetico dellergot Agonista D 2 (e D 1 ) Effetto primo passaggio (biodisponibilità 7%) Emivita: 2-8 h Pergolide Derivato dellergot Economico Una sola somministrazione giornaliera Cabergolina Derivato dellergot Maggiore selettività D 2 Emivita più lunga (65 h) somm. 1-2 volte/sett. Meno nausea Quinagolide Agonista D 2 non derivato dallergot. Emivita 22 h

33 GONADOTROPINE FSH LH CG Ormone Ormone Gonadotropina follicolo- luteinizzantecorionica stimolante Recettore RecettoreRecettore per FSH per LHper LH Glicosilazione necessaria per attivazione recettoriale

34 REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GONADOTROPINE GqGq PLC Ca 2+ GnRH IP 3, DAG FSH, LH IPOFISI

35 G s PLC IP 3, DAG FSH, LH AC cAMP GONADI FSH: Spermatogenesi Sintesi estrogeni Maturazione follicolare LH: Sintesi androgeni Sintesi progesterone Induzione ovulazione

36 REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GONADOTROPINE

37 CONTROLLO NEUROENDOCRINO DELLA SECREZIONE DI GONADOTROPINE NELLA FEMMINA

38 Feedback loops MENSTRUAL CYCLE

39 USI DELLE GONADOTROPINE Preparazioni [Gonadotropine estrattive] non più utilizzate Gonadotropina corionica: da urine di gravida Menotropine: da urine di donne in post- menopausa (i.m.) Urofollitropina: FSH purificato FSH ricombinante (possibile anche s.c.) hCG ricombinante Indicazioni Infertilità femminile Infertilità maschile Criptorchidismo Usi diagnostici

40 SINDROME DA IPERSTIMOLAZIONE OVARICA (OHSS) Marcato ingrossamento delle ovaie Cisti luteiniche Effusione peritoneale, pleurica, pericardica Distensione e dolore addominale Nausea, vomito, diarrea Dispnea Oliguria Possibili conseguenze: Ipovolemia Alterazioni elettrolitiche ARDS Tromboembolie

41 GnRH E SUOI ANALOGHI B

42 Usi diagnostici: Gonadorelina-Cl (in ipopituitarismo) Terapia dellinfertilità Gonadorelina acetato: e.v. in pompa (somministrazione pulsata). Meno effetti collaterali rispetto a gonadotropine Analoghi del GnRH: Somministrati assieme alle gonadotropine (per inibire la secrezione endogena). Ovulazione indotta con CG. Castrazione chimica Indicazioni:Pubertà precoce gonadotropina-dipendente Terapia dei tumori ormono- dipendenti Endometriosi Leiomiomi uterini Analoghi del GnRH depot (s.c.)

43 OSSITOCINA Nonapeptide ciclico Sintesi in neuroni dei nuclei P.V. e S.O. dellipotalamo Secreto dalle terminazioni nella neuroipofisi Recettore: a 7 domini TM accoppiato a G q e G 11 Aumento IP 3 Attivazione canali Ca 2+

44 OSSITOCINA Stimolazione del rilascio: distensione della vagina e della cervice suzione del capezzolo Effetti: aumento della frequenza e dellintensità delle contrazioni uterine eiezione del latte


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