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Digitale e Farmaci inotropi. Remodeling Stimuli HypertrophyFetal phenotypeApoptosisMatrix Chamber dilationContractile dysfunction Myocardial remodeling.

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Presentazione sul tema: "Digitale e Farmaci inotropi. Remodeling Stimuli HypertrophyFetal phenotypeApoptosisMatrix Chamber dilationContractile dysfunction Myocardial remodeling."— Transcript della presentazione:

1 Digitale e Farmaci inotropi

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4 Remodeling Stimuli HypertrophyFetal phenotypeApoptosisMatrix Chamber dilationContractile dysfunction Myocardial remodeling Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function Molecular events involved in myocardial remodeling

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6 Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA). Classe I Nessuna limitazione: lattività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, ne palpitazioni. Classe II Lieve limitazione dellattività fisica: benessere a riposo, ma lattività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina. Classe III Grave limitazione dellattività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi. Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività. NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nellanamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

7 Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

8 Sympathetic Drive Renin-Angiotensin-Aldosterone Arginine vasopressin Peripheral Resistance Vascular Compliance Wall Stress Vicious Cycle of CHF Myocardial lesion Depressed Myocardial Performance A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a series of compensatory responses that ultimately may contribute to the pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle

9 Steroid nucleus Digoxin structure Sugar residues Lactone ring

10 © F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Fig – Formule di struttura dei principali glicosidi digitalici.

11 PKA AC cAMP ATP G protein Cathecolamines Ca 2+ T tubule Z line AKAP PLB SR Zaccolo et al., Curr Opin Cell Biol 2002 Plasma membrane Sarcomere Ca 2+ Schematic summary of the mechanisms leading to contraction and relaxation in the mammalian heart Ex Ca 2+ 3Na + ATP 3Na + 2K + Dig

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13 10 nAnAnAnA mV ControlTherapeuticToxic A B C L/L max 0 3 mg Molecular basis of digoxin-induced positive inotropic effect 100ms

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16 Causes of low serum digoxin level

17 Factors altering digitalis sensitivity to apparently therapeutic levels

18 DrugMechanismChange in digoxin level Cholestyramine, antiacids, bran absorption -25% Macrolides (Eubacterium Lentum) absorption % Chinidine, propafenone, verapamil tubular excretion % Cyclosporine GFR and tubular excretion +variable NSAIDs GFR +variable Drug interactions: pharmacokinetic

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21 DrugMechanism β-Adrenergic antagonists verapamil, diltiazem SAN automaticity and AV conduction risk of AV block Kaliuretic diuretics Serum and tissue K + therapeutic & toxic effect Drug interactions: pharmacodynamic

22 Effect (%) Serum digoxin Level ng/ml Therapeutic effect toxicity

23 10 nAnAnAnA mV ControlTherapeuticToxic A B C L/L max 0 3 mg Molecular basis of digoxin-induced arrhythmias 100ms

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25 Postdepolarizzazionitachicardia Bis-trigeminismo aritmine atriali/ventricolarifibrillazione ventricolare Ipertono vagaleBradicardia sinusale Blocco AV

26 Features of digitalis toxicity

27 Inotropic drugs

28 Altri farmaci inotropi

29 Catecholamines

30 Catecholamines

31 Catecolamine

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33 Ibopaminaepinina D1= vasodiltazione renale splancnica D2= riduzione rilascio CA

34 Structures of several PDE-inhibitor cardiotonics MilrinoneAmrinone

35 PharmacokineticsPharmacokinetics

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37 Altri farmaci inotropi

38 LevosimendanPDE III troponina C canali K+

39 Digitalis derivatives -Adrenergic receptor agonists Phosphodiesterase inhibitors Phosphodiesterase inhibitors with calcium- sensitizer action Pure calcium sensitizer Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors Antiadrenergic compounds Endothelin antagonists Neutral endopeptidase inhibitors Tumor necrosis factor- (TNF- ) inhibitors Positive Inotropic Agents Signaling Molecole Inhibitors Classes of drugs used to treat chronic heart failure

40 a. Diuretici I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi periferici). Gli antagonisti dellaldosterone sono indicati nello scompenso avanzato (classe NYHA III-IV) b. Ace inibitori Gli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I. a. Diuretici I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi periferici). Gli antagonisti dellaldosterone sono indicati nello scompenso avanzato (classe NYHA III-IV) b. Ace inibitori Gli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I.

41 c. Glicosidi cardiaci I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica. La combinazione digossina - beta bloccante è superiore ai singoli farmaci non associati. In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e diuretici. Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari. c. Glicosidi cardiaci I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica. La combinazione digossina - beta bloccante è superiore ai singoli farmaci non associati. In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e diuretici. Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari.

42 d. Beta bloccanti I betabloccanti sono indicati per il trattamento dei pazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale, diuretici e ACE inibitori. Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con o senza sintomi di scompenso. d. Beta bloccanti I betabloccanti sono indicati per il trattamento dei pazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale, diuretici e ACE inibitori. Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con o senza sintomi di scompenso.

43 e. Vasodilatatori Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati come terapia aggiuntiva per la terapia dellangina e dellipertensione. Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso cardiaco. Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa per i pazienti in cui lACE –I sia controindicato o non tollerato. e. Vasodilatatori Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati come terapia aggiuntiva per la terapia dellangina e dellipertensione. Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso cardiaco. Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa per i pazienti in cui lACE –I sia controindicato o non tollerato.

44 f. Antiaritmici Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficace controllo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o, come seconda scelta, calcioantagonisti (diltiazem, verapamil). g. Anticoagulanti e antiaggreganti Aspirina Nella maggior parte dei paesi europei laspirina è ampiamente usata nei pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso. Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dellaspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco. Lutilizzo dellaspirina rimane quindi discrezionale. In caso di sviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore ed aspirina, questultima va sospesa. f. Antiaritmici Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficace controllo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o, come seconda scelta, calcioantagonisti (diltiazem, verapamil). g. Anticoagulanti e antiaggreganti Aspirina Nella maggior parte dei paesi europei laspirina è ampiamente usata nei pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso. Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dellaspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco. Lutilizzo dellaspirina rimane quindi discrezionale. In caso di sviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore ed aspirina, questultima va sospesa.

45 h. Farmaci da evitare o usare con cautela I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, se possibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono un concomitante trattamento per scompenso cardiaco: 1. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) 2.Antiaritmici di classe I 3.Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati diidropiridinici di prima generazione) 4.Antidepressivi triciclici 5. Corticosteroidi 6. Litio (?) 7. Aspirina (vedi prec.) h. Farmaci da evitare o usare con cautela I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, se possibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono un concomitante trattamento per scompenso cardiaco: 1. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) 2.Antiaritmici di classe I 3.Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati diidropiridinici di prima generazione) 4.Antidepressivi triciclici 5. Corticosteroidi 6. Litio (?) 7. Aspirina (vedi prec.)

46 PharmacokineticsPharmacokinetics

47 Digoxin Pharmacokinetics

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