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La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane Stefano Venturoli Fisiopatologia della Riproduzione Umana Clinica Ostetrica e Ginecologica.

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Presentazione sul tema: "La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane Stefano Venturoli Fisiopatologia della Riproduzione Umana Clinica Ostetrica e Ginecologica."— Transcript della presentazione:

1 La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane Stefano Venturoli Fisiopatologia della Riproduzione Umana Clinica Ostetrica e Ginecologica Università degli Studi di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna

2 Endometriosi e dolore pelvico cronico Iperandrogenismo Dismenorrea primaria Irregolarità mestruali menometrorragia amenorrea Sindrome premestruale Osteoporosi Uso Terapeutico dei CO (nella donna giovane) Uso Terapeutico dei CO (nella donna giovane)

3 ENDOMETRIOSI

4 CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore. Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. La terapia deve essere somministrata a lungo termine. In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti. Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua. (The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005; 1. 1.Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico CO ED ENDOMETRIOSI

5 CO ed endometriosi: somministrazione continuativa dopo fallimento della somministrazione ciclica Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg CO ed endometriosi: somministrazione continuativa dopo fallimento della somministrazione ciclica Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg 75±13 31±1731±17

6 CO ED ENDOMETRIOSI 5. Trattamento ormonale post chirurgico Sintomatologia recidiva del dolore pelvico Diversi studi hanno dimostrato lefficacia dei CO nel prevenire o ritardare la recidiva del dolore pelvico Vercellini 2002: etinilestradiolo 0.02mg desogestrel 0.15mg Sesti 2007: etinilestradiolo 0.03mg, gestodene 0.75mg Seracchioli (in press): etinilestradiolo 0.02mg, gestodene 0.75mg La somministrazione continua di CO sembra più efficace nel controllo del dolore nelle pazienti che non rispondono alla terapia ciclica Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg Leffetto protettivo dei CO tende a svanire dopo sospensione della terapia Muzii 2000: etinilestradiolo 0.03mg, gestodene 0.75mg

7 Gruppo A Nessuna terapia (87 pz) Gruppo B Terapia ciclica (92 pz) Gruppo C Terapia continua (95 pz) Chirurgia conservativa laparoscopica FOLLOW-UP: 24 MESI Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi : recidiva del dolore (VAS score 4) Dismenorrea Dispareunia Dolore pelvico cronico COC ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

8 CO ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC RISULTATI: tasso di recidiva Il tasso di recidiva della dismenorrea è significativamente minore per il gruppo sottoposto a CO: ciclici dai 18 mesi, per il gruppo sottoposto a COC continui dai 24 mesi (unica rilevazione) p < 0,01 COC vs no terapia

9 COC ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC RISULTATI: tasso di recidiva Il tasso di recidiva della dispareunia non è significativamente differente nei 3 gruppi di studio

10 COC ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC RISULTATI: tasso di recidiva p = 0,07 COC vs no terapia Il tasso di recidiva del dolore pelvico cronico è tendenzialmente minore nei gruppi sottoposti a COC, ciclico o continuo, tuttavia la differenza non è significativa

11 CO ED ENDOMETRIOSI 5. Trattamento ormonale post chirurgico Recidive recidiva delle lesioni I CO si sono rivelati utili anche nel prevenire la recidiva delle lesioni endometriosiche Vercellini 2008: etinilestradiolo 0.02mg desogestrel 0.15mg; Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg Il loro effetto protettivo sembra strettamente correlato con la durata della terapia (Muzii 2000: etinilestradiolo 0.030mg, gestodene 0.075mg; Koga 2006) In caso di recidiva, i CO paiono in grado di ridurne la severità di presentazione e contenerne la progressione (Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg La somministrazione ciclica e continua sembrano essere ugualmente efficaci ?? Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

12 DISEGNO DELLO STUDIO Gruppo A Nessuna terapia (69 pz) Gruppo B Terapia ciclica (75 pz) Gruppo C Terapia continua (73 pz) Cistectomia laparoscopica FOLLOW-UP: 24 MESI Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi : presenza di recidiva tempo di recidiva diametro della cisti COC ED ENDOMETRIOSI etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

13 RISULTATI Tasso di recidiva 37 (17%) pazienti hanno presentato una recidiva. Il tasso di recidiva nei tre gruppi è stato: * p <0,01 vs gruppo A CO ED ENDOMETRIOSI (2008 in press) Percentuale di pazienti libere dalla recidiva nel tempo Gruppo A: 29% (20/69) Gruppo B: 14,7% (11/75) Gruppo C: 8, 2% (6/73) * 71% 85,3% 91,8%

14 RISULTATI Diametro medio delle cisti recidivanti p < 0,01 vs no terapia COC ED ENDOMETRIOSI Crescita delle cisti in 6 mesi p < 0,01 vs no terapia ___

15 Limitano il dolore pre e post chirurgico Prevengono le recidive Ritardano lepoca di comparsa delle recidive Limitano lentità delle recidive Rallentano levoluzione delle recidive * E verosimile che gli effetti scompaiono alla sospensione del trattamento Vantaggi terapeutici dei CO nella Endometriosi CO con 2/3 EE CO con 2/3 g EE

16 IPERANDROGENISMO

17 TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI IPERANDROGENICHE OBIETTIVI ImmediatiA Breve Termine A Termine Risoluzione Correzione Prevenzione sintomi acne seborrea irsutismo alopecia squilibri endocrini squilibri metabolici irregolarità del ciclo anovulatorietà complicanze cardiache complicanze vascolari complicanze diabetiche complicanze ginecol.

18 CO ED IPERANDROGENISMO Tutti i CO attualmente disponibili possono migliorare liperandrogenismo Sopprimono la secrezione delle gonadotropine Sopprimono la secrezione delle gonadotropine Riducono la secrezione androgenica ovarica Riducono la secrezione androgenica ovarica Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T libero Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T libero I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHT I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHT Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinica Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinica Tutti i CO attualmente disponibili possono migliorare liperandrogenismo Sopprimono la secrezione delle gonadotropine Sopprimono la secrezione delle gonadotropine Riducono la secrezione androgenica ovarica Riducono la secrezione androgenica ovarica Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T libero Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T libero I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHT I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHT Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinica Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinica

19 I Progestinici ad azione ± ± antiandrogenica I Progestinici privi di azione androgenica I Progestinici con residua attività androgenica ( dose dipendente ) Le associazioni E P: Quale progestinico? Ciproterone Acetato Drospirenone Clormadinone acetato Gestodene Desogestrel Levonorgestrel CO ED IPERANDROGENISMO ± Metabolicamente neutri

20 CPADNGDRSPCMAProgesterone POTENZA ANTIANDROGENICA Hershberger test t t Efficacia Relativa

21 E E ( G)FORMULAZIONEPROGESTINICO (MG)PREPARATI 35MonofasicaCiproterone acetato 2 Diane- Visofid 30MonofasicaClormadinone 2Belara 30MonofasicaDrospirenone 3Yasmin 20Monofasica Drospirenone 3 Yasminelle CO CON ATTIVITA ANTIANDROGENICHE

22 ACNE

23 2007 Non esistono dati comparativi esaustivi verso i trattamenti alternativi (Haider e Shaw, 2004) Certamente i CO sono altrettanto attivi dei retinoidi ed antibiotici (Haider e Shaw, 2004)

24 35 g EE + 2 mg CIPROTERONE ACETATO (Diane) ACNE Moderata * * p<0.001 vs pre-treatment Fruzzetti F. % of women months * * *

25 IRSUTISMO

26 CPA combined with EE results in a subjective improvement in hirsutism……. Clinical differences in outcome between CPA and other medical therapies (ketoconazole, spironolactone, flutamide, finasteride, GnRH analogues) were not demonstred in the studies included….. Van der Spuy ZM, le Roux PA Cyproterone acetate for hirsutism (Review) 2003 Van der Spuy ZM, le Roux PA Cyproterone acetate for hirsutism (Review) 2003

27 Modification of the mean Ferriman-Gallwey score during EE 35 mcg+CPA in moderate and severe hirsute women with PCO Falsetti L et al. Hum Reprod, 2001 End of treatment

28 DECREMENTO MEDIO DELLO SCORE DELL IRSUTISMO CON FLUTAMIDE, CLORMADINONE, DROSPIRENONE, CIPROTERONE Venturoli S. and Paradisi R (in press)

29 DECREMENTO MEDIO DEL DIAMETRO PILIFERO DURANTE TRATTAMENTO CON FLUTAMIDE, CLORMADINONE, DROSPIRENONE, CIPROTERONE Venturoli S. and Paradisi R. 2008

30 IPERANDROGENISMO E CO: CONCLUSIONI I CO con progestinici antiandrogenici sono utili nella terapia dellAcne e dellIrsutismo lieve/moderato Considerare sempre le implicazioni metaboliche della terapia con CO nelle iperandrogeniche/ PCOS E necessario sempre prevedere lopportunità d altre opzioni terapeutiche più complesse Alto tasso di inefficacia nelle forme moderate/gravi di Irsutismo e anche di acne

31 DISMENORREA PRIMARIA

32 Il 50% delle adolescenti e il 40% delle donne adulte soffre di dismenorrea essenziale. Più del 10% riferisce importanti limitazioni, per giorni, derivanti dal dolore. Cè evidenza pratica ed esistono numerosi studi clinici che dimostrano lefficacia dei contraccettivi orali, ma gli studi controllati sono pochi.

33 I CO della prima e seconda generazione, con dosi maggiori di EE e di Progestinico sono riconosciuti essere efficaci grazie alla diminuita produzione di Prostaglandine. Lundstrom e Green, 1978; Hauksson et al, 1989; Milson et al, 1990;Vessey et al 1996 DI PRIMA E SECONDA GENERAZIONE EFFICACIA DEI CO DI PRIMA E SECONDA GENERAZIONE Solo un trial randomizzato, doppio cieco, placebo controlled, ha esaminato lefficacia degli OC ad alto dosaggio (Sequens*) nella dismenorrea primaria dell adolescenza evidenziando un miglioramento della sintomatologia rispetto al placebo * 80 mcg mestranolo, 2 mg clormadinone Matthews AE and Clarke JE, J Obstet Gynecol Brit Comm 1968

34 Davis A J Obstet Gynecol 2005 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL OF 76 HEALTHY ADOLESCENTS AGED 19 YEARS OR YOUNGER REPORTING MODERATE OR SEVERE DYSMENORRHEA Adolescenti in tp con OC e (E2 20 microg + LNG 100 microg) Dismenorrea Dismenorrea Mean pain rating OC (3.7) vs placebo (5.4) Dismenorrea Dismenorrea Mean pain rating OC (3.7) vs placebo (5.4) uso di antidolorifici uso di antidolorifici Mean pain pills OC (1.3) vs placebo (3.7) uso di antidolorifici uso di antidolorifici Mean pain pills OC (1.3) vs placebo (3.7) Vs Placebo A low dose of oral contraceptive was more effective than placebo for moderate or for moderate or severe dysmenorrhea in inadolescents A low dose of oral contraceptive was more effective than placebo for moderate or for moderate or severe dysmenorrhea in inadolescents 28 giorni

35 Nella donna adulta basse dosi di Etinil Estradiolo (20 g) e di Desogestrel (150 g)(+20 g x 5 di EE) comportano un effettivo miglioramento della dismenorrea. Hendrix & Alexander 2002 Tra i 17 e 45 anni, (vm 28 a.) la dismenorrea si riduce nel 17% dei casi durante lassunzione di 20 g di EE e di 150 g di desogestrel o 100 g di levonorgestrel. Winkler et al 2004 DONNA ADULTA EFFICACIA DEI CO A BASSO DOSAGGIO DONNA ADULTA EFFICACIA DEI CO A BASSO DOSAGGIO

36 CO NELLA DISMENORREA PRIMARIA: CONCLUSIONI TRATTAMENTO DI PRIMA SCELTA: NSAIDs (minimo 3 mesi) (iniziare 1-2 giorni prima o appena compare il flusso) se fallisce provare con un secondo NSAID, altrimenti: TRATTAMENTO DI SECONDA SCELTA: CO (minimo 3 mesi) (ogni OC mcg EE migliora potenzialmente la dismenorrea: in caso di severa sintomatologia valutare OC con progestinico potente, es: LNG, NORGESTREL) Harel Z, J Pediatr Adolesc Gynecol 2006, Mini-Review

37 MENORRAGIA

38 Lassunzione combinata di estrogeni e progestinici rappresenta un mezzo ideale per ottenere una rapida riepitelizzazione ed una trasformazione secretiva ghiandolare con successiva riepitelizzazione dello stroma e delle ghiandole stesse che incrementano ulteriormente la loro attività secretoria TERAPIA ESTROPROGESTINICA COMBINATA PER MENORRAGIA Gold standard Prevenzione e mantenimento

39 - 50 g di EE/OC diminuiscono la perdita di sangue nella metà dei casi. Nilsson et al Controllo clinico randomizzato di donne che utilizzavano un OC contenente 30 mcg di etinil estradiolo mostrava una riduzione del flusso del 43 % rispetto al baseline Fraser g di EE/15-mg DSG (monofasica) diminuiscono la perdita di sangue, la durata del flusso ed aumentano le riserve di ferro. Larson et al g di EE /NGM (trifasica) migliorano tutte le forme di irregolarità mestruali e ottimizzano le condizioni fisiche generali. (Studio randomizzato, multicentrico in doppio cieco controllato) Davis et al 2000 MENORRAGIA DISFUNZIONALE EFFICACIA DEI CO AD ALTO/MEDIO CONTENUTO DI EE

40 DUB: Efficacia di CO trifasico EE/Norgestimate Studio multicentrico randomizzato doppio cieco 201 donne (15-50 anni) con DUB Gruppo di trattamento: CO Trifasico EE 35 g/ Norgestimate mg PLACEBO 3 cicli di trattamento (ognuno di 28 giorni) IL CO TRIFASICO STUDIATO E EFFICACE NEL TRATTAMENTO DI DUB METRORRAGICI, MENOMETRORRAGICI, OLIGOMENORROICI E POLIMENORROICI Davis et al 2000

41 TERAPIA ESTROPROGESTINICA QUESITO: I CO a basso dosaggio sono ugualmente efficaci dei CO a dosaggio superiore nel ridurre il flusso mestruale ??? Dati meno chiari ???? Oehler and Rees 2003, Review Pur non disponendo di studi esaustivi sembra preferibile optare per un CO che contenga g EE CO con 20 g EE CO con 50 g EE Davis et al 2000

42 CONCLUSIONI La somministrazione di estroprogestinici orali è efficace nel ridurre sanguinamenti uterini sia nelle menorragie ovulatorie che anovulatorie VANTAGGI riduzione dismenorrea contraccezione terapia ormonale sostitutiva in perimenopausa TERAPIA ESTROPROGESTINICA COMBINATA Singh et al, Review

43 CO NELLA MENORRAGIA: CONCLUSIONI Farmaci non steroidei T erapia iniziale CO Solitamente più efficaci per il trattamento di lunga durata dei flussi mestruali abbondanti Showstack et al 2006 Identifica solo un piccolo studio nel quale non si riscontrano differenze statisticamente significative tra OC, acido mefenamico, basse dosi di danazolo, naproxene nel trattamento delle menorragie ovulatorie

44 SINDROME PREMESTRUALE

45 Sintomatologia Premestruale Presenza, in fase luteale, di cambiamenti fisici, psicologici e comportamentali che tendono a diminuire e poi a scomparire con larrivo del ciclo mestruale sintomi multipli con impatto importante sullo stile di vita

46 I dati a nostra disposizione sulla terapia della Sindrome Premestruale complessivamente intesa, non sono incoraggianti. Possono trovare risoluzione i sintomi fisici (dolore, dismenorrea, tensione mammaria). Scarsa rilevanza ha il trattamento con CO sui sintomi psichici e comportamentali CO E SINDROME PREMESTRUALE

47 EFFETTI POSITIVI SU PMS: IPOTESI ? CO DRSP 3 mg + EE 30 g Brown C et al 2002; Rapkin A 2003; Borenstein et al 2003; Apter D et al 2003; Schultz-Zehden B et al 2006 DRSP MOLTO SIMILE AL PROGESTERONE EFFETTO SEDATIVO SUL SNC AZIONE ANTIANDROGENICA: testosterone quindi irritabilita/ aggressivita AZIONE ANTIMINERALCORTICOIDE : ritenzione idrica, gonfiore, tensione mammaria

48 PMS: Vantaggi terapeutici Etinil Estradiolo (30 g) e Drospirenone (3 mg) D. Apter et al Riduzione della incidenza e della severità dei sintomi fisici - Miglioramento psicologico generale J. Borenstein et al Riduzione della ritenzione idrica - Riduzione del negative affect? C. Brown et al Riduzione della ritenzione idrica - Riduzione del negative affect? (Studi aperti, non controllati) (Studi in doppio cieco, controllati o comparativi) E. Freeman et al Riduzione di appetito, acne e food cravings E. Boschitsch et al Riduzione del peso corporeo (Studi in doppio cieco, controllati o comparativi) E. Freeman et al Riduzione di appetito, acne e food cravings E. Boschitsch et al Riduzione del peso corporeo

49 Drospirenone: effetto sui sintomi della PMS Apter et al 2003 Drospirenone: effetto sui sintomi della PMS Apter et al 2003

50 Difficulty Negative Water Increased State of concentrating affect retention appetite moodiness Mean value Baseline Cycle 6 * p < * * * EFFETTO DI YASMIN ® SUI SINTOMI PREMESTRUALI (INVESTIGATION BY MDQ) Parsey & Pong, 2000 * * *

51 2008 DRSP 3/EE 20 vs placebo DRSP 3/EE 30 vs placebo DRSP 3/EE 30 s LNG 150/EE 30 DRSP 3/EE 30 vs DSG 150/EE 30

52 OSTEOPOROSI

53 Osteoporosi CONTRIBUTO DELLE DIFFERENTI FASI BIOLOGICHE ALLA MASSA OSSEA 80% pubertà-adolescenza Picco-100%30 anni Osteopenia (1%) dai 30 anni (2%)perimenopausa (8 anni) (5%)menopausa DETERMINANTI DELLA MASSA OSSEA 70 % fattori genetici fattori legati alla attività fisica 30 % fattori alimentari estrogeni e steroidi

54 Uso terapeutico dei CO Osteoporosi Leffetto positivo della terapia estrogenica e con CO è Leffetto positivo della terapia estrogenica e con CO è dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata assente in quelle affette da anoressia. assente in quelle affette da anoressia. Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001 Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994, M T Munoz et al 2002 Review: Liu and Lebrun. Br J Sports Med 2006 Leffetto positivo della terapia estrogenica e con CO è Leffetto positivo della terapia estrogenica e con CO è dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata assente in quelle affette da anoressia. assente in quelle affette da anoressia. Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001 Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994, M T Munoz et al 2002 Review: Liu and Lebrun. Br J Sports Med 2006

55 Densità ossea media ± sd Adolescenti anoressiche Klibanski et al 1996 Klibanski et al 1996


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