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Patologia del Sistema nervoso centrale. Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari.

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Presentazione sul tema: "Patologia del Sistema nervoso centrale. Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari."— Transcript della presentazione:

1 Patologia del Sistema nervoso centrale

2 Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari distretti corporei: piccole lesioni nel cervello possono avere importanti ripercussioni nellorganismo. Il cervello ha limiti inespansibili (scatola cranica): ledema ha conseguenze molto più gravi che in un altro organo. Tra le attività cerebrali cè il controllo di funzioni fondamentali per la sopravvivenza, quali la respirazione, la temperatura corporea, la pressione arteriosa, lattività cardiaca.

3 Alterazioni emodinamiche Ipossia-ischemia –Difetto di ossigenazione –Eccesso di glutammato (eccitotossicità) –Riperfusione (radicali liberi) Infarto –Lesione aterosclerotica (trombosi) –Embolia Emorragia –Ematoma epidurale Traumatico: rottura di unarteria meningea –Ematoma subdurale Traumatico: rottura delle vene a ponte tra dura ed aracnoide –Subaracnoidea Rottura di un aneurisma dei vasi della base cranica (circolo di Willis) –Parenchimale: rottura di un vaso nel parenchima cerebrale Ipertensione + aterosclerosi

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5 Emorragia subaracnoidea Emorragie intracraniche Ematoma epidurale Ematoma subdurale Emorragia intraparenchimale

6 Malattie neurodegenerative caratterizzate da protein misfolding Protein misfolding =alterato ripiegamento Modificazione della struttura secondaria della proteina, che ne facilita laggregazione.

7 Malattia di Alzheimer amiloide Encefalopatie spongiformiPrP sc Parkinsonismo -sinucleina Malattia di Huntingtonhuntingtina

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9 Alois Alzheimer Über einen eigenartigen schweren Krankheitsprozess der Hirnrinde*. Zentralblatt für Nervenkrankheiten, 1906, 25: *Su un insolita, grave patologia della corteccia cerebrale

10 Donna di 51 anni Deterioramento progressivo della memoria Deterioramento progressivo del linguaggio Alterazione delle capacità cognitive Alterazioni del comportamento Istopatologia: depositi intracellulari ed extracellulari di materiale argirofilo.

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13 Malattia di Alzheimer: patologia multifattoriale nella cui eziologia hanno un ruolo rilevanti fattori genetici

14 Forma più frequente di decadimento mentale dellindividuo adulto-anziano Quarta causa di morte nel mondo occidentale Prevalenza: 5%65 anni » 30%80 anni

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16 Area limbica (archipallium): Ippocampo Amigdala

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18 Quadro istopatologico Placche neuritiche Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles) Microangiopatia Perdita di sinapsi

19 Placche neuritiche Deposizione di sostanza amiloide Neuriti distrofici Attivazione microgliale ed astrocitaria

20 Placca neuritica - impregnazine argentica

21 Rosso Congo - birifrangenza verde

22 Immunoperossidasi con anti beta-amiloide

23 Rosso congo

24 A = Astrociti attivati (immunoperossidasi con anti GFAP) A A A A

25 beta amiloide Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti dalla proteolisi della proteina A PP (A Precursor Protein), che si aggregano e formano oligomeri, protofibrille e fibrille.

26 AbetaPP Proteina transmembrana altamente conservata nella filogenesi. Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive, neurotrofiche (forse) e favorisce ladesione cellulare.

27 Processazione dell A PP Due sequenze proteolitiche –alfa-secretasi grosso frammento solubile membrana plasmatica inibisce lamiloidogenesi –beta secretasi + gamma secretasi frammento beta amiloide comparto endocellulare

28 DJ Selkoe, Physiol Rev 2001 Schema dellAbetaPP e dei suoi principali metaboliti

29 I peptidi amiloidei tendono ad acquisire una struttura secondaria modificata (formazione di beta sheet ) induce laggregazione della proteina aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni idrofobiche) determina la formazione di canali ionici, Ca ++ -permeabili (forse) = neurotossicità

30 Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles) Accumuli di materiale filamentoso che occupa la maggior parte del corpo neuronale. Al microscopio elettronico: filamenti appaiati elicoidali (paired helical filaments), di circa 10nm di spessore, con un periodo caratteristico di circa 160 nm. Presenti anche filamenti dritti.

31 Wille et al., 1992; Schweers et al., 1995; Kampers et al., 1996; Friedhoff et al., 1998a and b.; von Bergen et al., 2000; Barghorn et al., 2000; von Bergen et al., 2001 Paired helical filaments

32 MAP-2 Tau

33 Neurofibrillary tangles = Tau iperfosforilata Serin-treonin kinasiFosfatasi MAPKPP2-A GSK-3PP2-B Cdc-2 Disassemblaggio dei microtubuli Danno neuritico, alterato trasporto assonale, danno sinaptico

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35 Dalla genetica alla patogenesi dellAD AD sporadico (frequente) e AD familiare (raro), in cui la malattia si trasmette in maniera autosomica dominante. A parte letà di insorgenza e landamento clinico, le due forme sono fenotipicamente indistinguibili.

36 Genetica dellAlzheimer

37 Trisomia 21 gene dosage effect aumento di produzione di AbetaPP e quindi di Abeta

38 Genetica dellAlzheimer

39 Mutazioni del gene per lAbetaPP Prima causa genetica ad essere identificata. Estremamente rare (meno di trenta famiglie in tutto il mondo). Le mutazioni interessano sempre zone vicine ad i siti di clivaggio delle secretasi. Topi transgenici per il gene mutato dellA PP sviluppano un malattia per molti versi sovrapponibile allAD.

40 Genetica dellAlzheimer

41 Mutazione dei geni per le preseniline Identificazione di un gene sul cromosoma 14 ed uno, omologo, sul cromosoma 1: Presenilina 1 e Presenilina 2. Causa più frequente dellAD familiare ad insorgenza precoce.

42 Ruolo delle preseniline Funzionalità di meccanismi di trasduzione del segnale (Notch) Mantenimento della omeostasi del calcio Sopravvivenza e funzionalità neuronale

43 Ruolo delle preseniline nellAD Indispensabili nella processazione dellA PP mediata dalla -secretasi; –Partecipano allazione enzimatica come unità catalitica –Per lattività dellenzima sono anche necessarie nicastrina, Aph-1, PEN2 –Regolano il traffico proteico, contribuendo allinterazione dei componenti del complesso secretasico. Mutazione: acquisizione di funzione Iperfosforilazione di tau Ruolo nellapoptosi Alterata omeostasi del calcio

44 Genetica dellAlzheimer

45 Apolipoproteina E Lipoproteina plasmatica che attraversa la barriera emato- encefalica e trasporta il colesterolo nellencefalo. Proteina caratterizzata da polimorfismo genetico: gli omozigoti per lallele dellApoE4 presentano –aumentato rischio di AD –diminuzione delletà di esordio della malattia LApoE influenza la composizione dei lipid rafts di membrana, microdomini funzionali della membrana plasmatica (enzimi, proteine di trasporto, recettori).

46 Danno neuronale Displasia neuritica Iperfosforilazione di tau Perdita di sinapsi Morte neuronale (apoptosi)

47 Danno neuronale da A Alterazione di un signal transduction pathway (attivazione di kinasi ecc) Produzione di specie reattive dellossigeno e dellazoto (apoptosi?) Alterazione dellomeostasi del calcio Aumentata suscettibilità alleccitotossicità

48 Oligomeri fibrille Nel processo di aggregazione, le specie realmente dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre avrebbero un ruolo protettivo La placca amiloide: epifenomeno

49 AD: altri fattori di rilevanza patogenetica Colesterolo Metalli Estrogeni Ciclo cellulare Infiammazione (microglia, astrociti)

50 Colesterolo Studi epidemiologici dimostrano unassociazione tra ipercolesterolemia ed AD Le statine, farmaci che inibiscono enzimi coinvolti nella sintesi del colesterolo, riducono il rischio di AD Il colesterolo modula la processazione dellA PP

51 Estrogeni Le donne in terapia sostitutiva post- menopausale presentano un rischio minore di AD I trials terapeutici con estrogeni non hanno però dati risultati conclusivi

52 Ciclo cellulare I neuroni, cellule post-mitotiche in G0, sarebbere forzate a rientrare nel ciclo cellulare. Apoptosi Espressione di proteine del ciclo cellulare nel tessuto cerebrale in corso di AD

53 Encefalopatie spongiformi trasmissibili Umane –Malattia di Creutzfeldt-Jacob Classica Nuova variante –Kuru –Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker –Insonnia familiare fatale Animali –Scrapie della pecora, della capra e del muflone –Encefalopatia spongiforme bovina –Encefalopatia trasmissibile del visone –Malattia del dimagrimento cronico del cervo –Encefalopatia spongiforme dei bovidi selvatici –Encefalopatia spongiforme del gatto e dei felidi

54 Eziologia –Prioni: proteine infettive, unici agenti infettivi conosciuti privi di acidi nucleici Patogenesi –Modificazione conformazionale della PrP c (ricca di eliche) in PrP sc (ricca in sheets): è in grado di indurre la stessa conformazione nelle proteine omologhe. Istopatologia –Alterazione spongiforme della corteccia –Astrocitosi –Occasionale deposizione di placche amiloidi, specie nella nuova variante

55 Epidemiologia –Sporadica: modificazione della PrP apparentemente spontanea Malattia di Creutzfeldt-Jacob, classica –Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si modifica si modifica più rapidamente Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%) Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker Insonnia familiare fatale Scrapie della pecora, della capra e del muflone

56 –Infettiva: Per ingestione di materiale infetto –Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante –Encefalopatia spongiforme bovina –Kuru (Papua-Nuova Guinea) Per trasmissione materno fetale –Scrapie della pecora, della capra e del muflone

57 Degenerazione spongiforme nella scrapie

58 Kuru. Placche (P) associate a spongiosi (frecce) P P

59 Malattia di Parkinson Degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e nel locus coeruleus –Eziopatogenesi Stress ossidativo Formazione di aggregati proteici (alfa sinucleina) Alterazione del sistema ubiquitina-proteasoma –Istopatologia Depigmentazione Inclusioni citoplasmatiche (corpi di Lewy) –Sintomatologia Rigidità muscolari Amimia Disturbi della postura e della deambulazione Rallentamento dei movimenti Tremori

60 Neurone dopaminergico della substantia nigra, in EE a sn e immunomarcato per l -sinucleina, a dx.

61 Malattia di Huntington Malattia ereditaria, progressiva, fatale, caratterizzato da movimenti involontari (corea) e da demenza. Tratto autosomico dominante Si manifesta in genere nelletà adulta Mutazione nel gene della huntingtina (cromosoma 4), in cui la tripletta per la glutammina (citosina-adenina-guanina, CAG) è anormalmente espansa. Più numerose le triplette, più precoce letà di esordio, più grave la sintomatologia. Patogenesi ancora poco chiara: forse una mutazione con gain of function. Atrofia del caudato, del putamen e del pallido.

62 Malattia di Huntington. Perdita di neuroni e gliosi nel nucleo caudato.

63 Malattia di Huntington. Inclusi intranucleari


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