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RAGIONAMENTO DIAGNOSTICO E TEOREMA DI BAYES. laccertamento della condizione patologica viene eseguito … Alla fine del decorso clinico, per sapere lesito:

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1 RAGIONAMENTO DIAGNOSTICO E TEOREMA DI BAYES

2 laccertamento della condizione patologica viene eseguito … Alla fine del decorso clinico, per sapere lesito: {guarigione, invalidità, decesso}. All'inizio del decorso clinico, per una prima diagnosi. In qualsiasi punto del decorso clinico, per conoscere lo stato di malattia

3 Un caso davvero impressionante Un chirurgo del Michigan, esaltato da un giornale come pioniere della terapia del cancro al seno, esortava tutte le donne sopra i trenta anni ad effettuare una mammografia ogni dodici mesi ed inoltre sosteneva che si dovesse togliere il seno, sostituendolo con una protesi al silicone, anche alle donne sane. Se non riuscite a seguire largomento con cui giustficava questa prassi, non preoccupatevi, ma state in guardia !!

4 Secondo questo chirurgo Il 57% delle donne (di tutta la popolazione) apparteneva ad un gruppo ad alto rischio di contrarre il cancro al seno, Inoltre nellinsieme della popolazione (sia ad alto ed a basso rischio) una donna su tredici contraeva il cancro al seno tra i 40 e i 59 anni. Il chirurgo ne concludeva che nel gruppo ad alto rischio, tra i 40 e i 59 anni, si ammalava di cancro al seno una donna ogni 2 o 3. tanto che il 92% di tutti i casi di cancro al seno apparteneva a questa categoria. A) B) C)

5 Basandosi su queste stime Il chirurgo consigliava la mastectomia profilattica (ovvero preventiva) alle donne del gruppo ad alto rischio, cioè alla maggioranza, anche quando non avevano il cancro al seno. Secondo lui, loperazione le avrebbe salvate dalla necessità di affrontare il rischio della malattia ed il rischio di morire. Nel giro di due anni amputò le mammelle di 90 donne sane sostituendole con protesi al silicone. Le donne erano forse convinte che il sacrificio dei seni le avrebbero dato la certezza di salvarsi e di evitare al loro cari perdite e sofferenze. A quanto si sa, nessuna di esse mise in dubbio le cifre accampate ed il ragionamento del chirurgo

6 Per controllare il ragionamento di questo chirurgo, disegniamo un albero delle frequenze CON I DATI del il chirurgo … Lalbero delle frequenze CHIARISCE che il rischio è 71/570 1/ donne tra 40 e 59 anni RISCHIO Basso 430 donne Alto donne CANCRO SI donneNO donne CANCRO SI 6 6 donne NO donne 1000/13=77 A) C) 77 *0.92=71 B)77 *0.08=6 E non 0.92*570 !

7 Secondo noi, dalle tabelle di incidenza, sono solo 36 i casi tra 40 e 59 anni 1000 donne tra 40 e 59 anni 33=36*0.92 CANCRO SI33NO537 SI3NO427 RISCHIO Basso430 Alto570 Lalbero delle frequenze CHIARISCE che il rischio è 33/570 1/17 36 casi tra 40 e 59 anni

8 Soluzione simbolica e numerica del problema del chirurgo Rischio AltoNon - Alto Cancro Si0.92* (1/13)0.08* (1/13) 1/13 Cancro No *(1/13) *(1/13)12/ Rischio AltoNon - Alto Cancro Si P(Alto Cancro)P(C) - P(A C) P(C) Cancro No P(A) - P(A C)1- P(A)-P(C)+P(A C) 1 – P(C) P(A)1-P(A)1 P(A|C)=0.92P(C)=1/13P(A)=0.57 P(A C)= P(A|C)*P(C)

9 TEST DIAGNOSTICO E TEOREMA DI BAYES

10 TEST DIAGNOSTICO Un test di diagnostico è una procedura o tecnica che si basa : su un criterio obiettivo, piuttosto che su un giudizio soggettivo. Il test diagnostico definisce un valore soglia della misurazione di una variabile biologica rispetto al quale i pazienti sono classificati come positivi (+) o come negativi (-). Una diagnosi clinica è un processo che si basa sulla valutazione di test diagnostici, sintomi, segni ed esami di laboratorio. oltre che sul giudizio soggettivo [Occhio clinico].

11 test diagnostico è una qualunque procedura utile all'identificazione di uno stato di malattia. Esempi : misura e valutazione di … Glicemia diabete SGOT e SGPT malattie epatiche Proteinuria malattie renali L'esito di un test è positivo se induce a sospettare la presenza della malattia. L'esito di un test è negativo se induce ad escludere la presenza della malattia. TEST DIAGNOSTICO

12 un buon test diagnostico tende … a fornire esiti positivi in soggetti che presentano la malattia. Se il test fornisce. Esito positivo (T+), Si tratta di... Veri positivi (VP). Se il test fornisce. Esito negativo (T-), Si tratta di... Falsi negativi (FN). La probabilità che un test diagnostico ha di dare esiti positivi (T+) nei malati (M+) prende nome di sensibilità (Sn). Si consideri l'insieme dei soggetti che hanno la malattia M, e si supponga di sottoporli al test …

13 Si consideri l'insieme dei soggetti che non hanno la malattia M, e si supponga di sottoporli al test … Se il test fornisce. Esito positivo (T+), Si tratta di... Falsi positivi (FP). Se il test fornisce. Esito negativo (T-), Si tratta di... Veri negativi (VN). La probabilità che un test diagnostico ha di dare esiti negativi (T-) nei non malati (M-) prende nome di specificità (Sp). un buon test diagnostico tende... a fornire esiti negativi in soggetti che non presentano la malattia.

14 sensibilità e specificità sono … caratteristiche interne e proprie di un test diagnostico, poiché ciascuna è riferita ad un insieme omogeneo (malati o sani); caratteristiche misurabili da la frequenza relativa di esiti positivi o negativi su campioni di pazienti affetti da malattia o di soggetti sani; comprese tra 0 e 1: esse infatti esprimono valori di probabilità; raramente entrambi uguali a 1.

15 … si consideri la diagnosi di morte. Il rigor mortis è un sintomo assolutamente specifico: nessun vivo lo presenta! Tuttavia esso non è presente nei morti da troppo poco o da troppo tempo. L'EEG piatto è un sintomo assolutamente sensibile: tutti i morti hanno l'EEG piatto! Tuttavia l'EEG può presentarsi transitoriamente piatto in soggetti in coma profondo. Nota Bene: I test diagnostici non forniscono certezze. Come esempio

16 MALATTIA ED ESITI DEL TEST. Gli individui sottoposti a test diagnostico, possono essere classificati come veri negativi, falsi positivi, falsi negativi e veri positivi in funzione dell'esito del test e della presenza della malattia. T-T+Totale NegativiPositiviPopolazione Il rapporto malati/popolazione è detto prevalenza di malattia. VP VNFP FNMalati Sani M+ M-

17 MALATTIA ED ESITI DEL TEST Sp =P(VN)/P(sani) 1 quanto maggiore è la specificità T-T+ M-P(VN)P(FP)P(sani) M+P(FN)P(VP)P(malati) P(negativi)P(positivi)1 VPP=P(VP)/P(positivi) 1 quanto maggiore è il valore predittivo positivo VPN=P(VN)/P(negativi) 1 quanto maggiore è il valore predittivo negativo Sn =P(VP)/P(malati) 1 quanto maggiore è la sensibilità BMJ 1997;315:

18 Esempio: Si considerino i risultati di un test (1), per la diagnosi della malattia M, già in uso Test positivi su 300 malati. 320 negativi su 400 sani. e di altri due (2a e 2b) proposti come alternativa al primo: Test 2a 180 positivi su 200 malati. 270 negativi su 300 sani. Test 2b 190 positivi su 200 malati. 210 negativi su 300 sani. Sensibilità Specificità Test 1255/300= /400 =0.80 Test 2a180/200= /300 =0.90 Test 2b190/200= /300 =0.70

19 Test 1 TEST +255 ?? +?? MALATI NO400 SI300 Sensibilità =0.95 Specificità=0.70 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ?

20 Test 2a 270 TEST +180 ?? +?? 500 MALATI NO300 SI200 Sensibilità =0.90 Specificità=0.80 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ?

21 Test 2b 500 MALATI NO300 SI200 TEST +190 ?? +??210 Sensibilità =0.95 Specificità=0.70 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ?

22 IL PUNTO di VISTA del MEDICO. Quando il medico esamina l'esito di un test diagnostico ignora se il paziente sia sano o malato, ma vorrebbe che: -Lesito positivo significasse: malato; -Lesito negativo significasse: sano. Si considerino due differenti situazioni: 1) prevalenza di malattia bassa: medico generico primo tentativo di diagnosi 2) prevalenza di malattia alta: medico specialista conferma di un sospetto Non sempre ciò è vero

23 PREVALENZA = 0.10 T-T-T+T+Totale Test 1 : Sn = 0.85; Sp = 0.80 M-M M+M p(M+|T+) = 85/265 = Totale p(M- |T- ) = 720/735 = T-T-T+T+Totale Test 1 : Sn=0.85; Sp=0.80 M-M M+M p(M+|T+) = 680/720 = Totale p(M- |T- ) = 160/280 = PREVALENZA = 0.80

24 PREVALENZA = 0.10 T-T-T+T+Totale Test 2b: Sn = 0.95; Sp =0.70 M-M M+M p(M+|T+) = 95/365 = Totale p(M- |T- ) = 630/635 = T-T-T+T+Totale Test 2b: Sn=0.95; Sp=0.70 M-M M+M p(M+|T+) = 760/820 = Totale p(M- |T- ) = 140/180 = PREVALENZA = 0.80

25 T-T-T+T+Totale Test 2b: Sn = 0.95; Sp =0.70 M-M M+M p(M + |T + ) = 95/365 = Totale p(M - |T - ) = 630/635 = PREVALENZA = 0.10 T-T-T+T+TotaleTest 1 : Sn = 0.85; Sp = 0.80 M-M M+M p(M + |T + ) = 85/265 = Totale p(M - |T - ) = 720/735 = 0.980

26 PREVALENZA = 0.80 T-T-T+T+Totale Test 1 : Sn=0.85; Sp=0.80 M-M M+M p(M + |T + ) = 680/720 = Totale p(M - |T - ) = 160/280 = T-T-T+T+Totale Test 2b: Sn=0.95; Sp=0.70 M-M M+M p(M+|T+) = 760/820 = Totale p(M - |T - ) = 140/180 = 0.778

27 Test 1 Sensibilità =0.85 Specificità=0.80 Un soggetto positivo, quale probabilità ha di essere malato ? 1000 MALATI NO900SI100 TEST Prevalenza 10%1000 MALATI NO200SI800 TEST Prevalenza 80% 85/265 = 32.07% 620/660 = 93.93%

28 Quale valore predittivo è da preferire ? Se il fine è individuare il maggior numero di malati, il test migliore ha sensibilità maggiore. Essa comporta: un miglior valore predittivo dellesito negativo (un esito negativo indica quasi certamente un soggetto sano), un minor valore predittivo dell'esito positivo (in molti casi, ad un esito positivo può corrispondere un soggetto sano). Se il fine è individuare i soggetti sicuramente malati, il test migliore ha specificità maggiore. Essa comporta: un miglior valore predittivo dell'esito positivo (un esito positivo indica quasi certamente un soggetto malato), un minor valore predittivo dell'esito negativo (in molti casi, ad un esito negativo può corrispondere un soggetto malato).

29 VALORE PREDITTIVO DI UN TEST. Il valore predittivo di un esito positivo al test [Vp(T+)] è la probabilità della presenza della malattia in un soggetto con esito positivo: Il valore predittivo di un esito negativo al test [Vp(T-)] è la probabilità dell'assenza della malattia in un soggetto con esito negativo:

30 TEOREMA di BAYES Il valore predittivo di un esito positivo al test Vp(T+) è la probabilità della presenza della malattia in un soggetto con esito positivo, p(M + |T + ): Il valore predittivo di un esito negativo al test Vp(T - ) è la probabilità della assenza della malattia in un soggetto con esito negativo, p(M - |T - ):

31 VALORE PREDITTIVO DI UN TEST. Valore predittivo di un esito negativo al test: Valore predittivo di un esito positivo al test:

32 Come si vede nella tabella seguente, le prove diagnostiche hanno una vasta gamma di sensibilità e di specificità. TestDiseaseSensitivitySpecificity Renal scanRenal artery stenosis Abdominal CTAcute pancreatitis Amylase 2x normalAcute pancreatitis MammogramBreast cancer Clinical breast examBreast cancer Exercise EKG (1 mm depression) MI Duplex ultrasoundCarotid atherosclerosis0.90 Sensibilità e specificità riflettono in modo incompleto l'applicabilità del test nella pratica clinica. Non esistono test comunemente usati che siano considerati 100% sensibili e specifichi. Di conseguenza, ogni test avrà una determinata percentuale dei positivi falsi e/o delle negativi falsi. L'effetto di questi risultati falsi aumenta mentre la prevalenza della malattia diminuisce.

33 Indagine sulla presenza cancro del colon-retto Per diagnosticare il cancro del colonretto si usa lesame della copremia, destinato a scoprire tracce di sangue nelle feci. E un esame che si fa da una certa età in su negli screening miranti ad una diagnosi precoce di questa forma di cancro. Immaginiamo di programmare uno screening in una regione in individui asintomatici di età superiore a 50 anni e che il test della copremia dia questi risultati … La probabilità che un individo abbia il cancro è 0,3 % Se un individuo ha il cancro colonrettale, egli ha una probabilità del 50% di avere la copremia positiva Se non ha il cancro, egli ha comunque una probabilità del 3% di avere una copremia positiva. Immaginiamo una persona sopra i 50 anni, asintomatica alla quale nello screening ha una copremia positiva. Quale è la probabilità che egli abbia davvero il cancro ? A) B) C)

34 Formulazione in termini di frequnze assolute Ogni 10,000 persone, 30 hanno il cancro colonrettale Tra queste 30 persone, 15 hanno una copremia positiva. Tra i 9970 restanti senza cancro, 300 avranno una copremia positiva Immaginiamo un campione di soggetti sopra i 50 anni e asintomatici che nello screening abbiano una copremia positiva. Quanti di loro hanno davvero il cancro colonrettale ? ___ su ___ A) B) C) Immaginiamo di programmare uno screening in una regione in individui asintomatici di età superiore a 50 anni e che il test della copremia dia questi risultati …

35 Albero elle frequenze nello screening del cancro colonrettale Lalbero delle frequenze CHIARISCE che il rischio è 15/ % 10,000 persone CANCRO NO9970 SI30 TEST 15positive15 negative 300/9970= 3% TEST 300positive 9670 negative 30/2=15 A) B) C)

36 Esempio: TBC e RX torace … dal campione alla popolazione Uno studio sullHIV arruolò 1820 soggetti. Tra di essi, 30 erano affetti da tubercolosi e 1790 non lo erano. Tutti gli individui furono sottoposti a radiografia del torace: 73 presentavano tracce radiografiche di una patologia infiammatoria e per questo la loro lastra fu giudicata positiva, i restanti 1747 furono giudicati negativi. Tra i 30, affetti da TBC, 22 risultarono positivi e tra i 1790, non affetti da TBC, 53 risultarono positivi al test Qual'è la probabilità che un individuo scelto a caso sia affetto da tubercolosi dato che egli ha un referto radiografico positivo.

37 Esempio:TBC e RX torace RadiografiaTbc-presenteTbc-assenteTotale Positiva Negativa Totale D 1 =soggetto è affetto da TBC, D 2 =soggetto non è affetto da TBC, T+=radiografia è positiva, T-=radiografia non è positiva Nel 1987 la prevalenza di TBC nella popolazione generale era 9,3 individui per abitanti. Con il diffondersi del virus HIV (immu- nodeficienza umana) questo è destinato ad aumentare; per ora P(D 1 )=0, Dati del campione Estendo la stima alla popolazione che ha prev p(D 1 )

38 Prevalenza della TBC Sn= probabilità che un individuo affetto abbia RX positivo. Su radiografie positive, solo 239 rappresentano casi reali di TBC, laddove la probabilità a priori era 9,3/ = 0,0093 % 1-Sp=probabilità che un individuo non affetto abbia RX positivo. probabilità che un individuo con RX positivo sia affetto da TBC Il valore predittivo positivo

39 STRATEGIE DIAGNOSTICHE Come fare aumentare la sensibilità e la specificità di un test ?

40 Strategie diagnostiche Ripetizione di un test A ed A … in parallelo:A + and A - A - and A + T + altrimenti T - A + and A + … in serie: A + and A + T + altrimenti T - }

41 … in parallelo:A + and B - A - and B + T + altrimenti T - A + and B + Strategie diagnostiche Esecuzione di due test distinti A e B … in serie: A + and B + T + altrimenti T - }

42 TEST e RE-TEST : Si supponga di ripetere 2 volte lo stesso test dia- gnostico (ad es. il test 1) sullo stesso soggetto. sensibilitàspecificità p( A T + |M + ) = 0.85p( A T-|M-) = 0.80 P( A T + |M + ) = 0.85p( A T-|M-) = 0.80 SerieP[( A T + ).AND.( A T + ) |M + ]= p[( A T-).OR. ( A T-) |M-)]= 0.96b Paralp[( A T + ).OR. ( A T + ) |M + )]= ap[( A T-).AND.( A T-) |M-)]= 0.64 a) 1-(1-0.85) 2 b) 1- (1-0.80) 2 Infatti … Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in almeno una prova, si aumenta la sensibilità e riduce la specificità. Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in entrambe le prove; si riduce la sensibilità ed aumenta la specificità. test in serie: … NEG se[+,-] [-,+] [-,-]POS se [+,+] test in parallelo: NEG se [-,-] POS se [+,+] [+,-] [-,+]

43 TEST e RE-TEST : Si supponga di eseguire 2 differenti test diagnostici (ad es. i test A e B) sullo stesso soggetto. sensibilitàspecificità p( A T + |M + ) = 0.85p( A T-|M-) = 0.80 P( B T + |M + ) = 0.90p( B T-|M-) = 0.90 SerieP[( A T + ).AND.( B T + ) |M + ] = p[( A T-).OR. ( B T-) |M-)] = (b) Paralp[( A T + ).OR. ( B T + ) |M + )] = (a) p[( A T-).AND.( B T-) |M-)] = (a) 1- (1-0.85) (1-0.90) (b) 1-(1-0.80) (1-0.90) Infatti … Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in almeno una prova, si aumenta la sensibilità e riduce la specificità. Si considera positivo un soggetto che abbia dato esito positivo in entrambe le prove; si riduce la sensibilità ed aumenta la specificità. test in serie: … NEG se[+,-] [-,+] [-,-]POS se [+,+] test in parallelo: NEG se [-,-] POS se [+,+] [+,-] [-,+]

44 STRATEGIE DIAGNOSTICHE: Esempio: In un ambulatorio militare molti persone accusano un mal di testa, ma il medico non trova la causa del malore né diagnostica gravi malattie. Tali malattie (gravi) sono state escluse da una visita accurata all'assunzione in ruolo. In un ambulatorio di ospedale, lo stesso medico al primo caso di mal di testa, chiede analisi più approfondite che rivela un tumore cerebrale. il fenomeno del RIFERIMENTO.

45 STRATEGIE DIAGNOSTICHE. Selezione di gruppi di popolazione. Tra due soggetti un uomo 65-enne ed una donna 30-enne, entrambi affetti da dolore toracico atipico, È più facile che sia il primo ad essere affetto da malattia coronarica (CHD). Un ECG da SFORZO è sicuramente più utile nel soggetto anziano. Si deve fare attenzione alla prevalenza di malattia nella popolazione.

46 EFFETTO DELLA PREVALENZA. L'importanza di effettuare indagini cliniche nei pazienti a maggio rischio di malattia è evidente a tutti, tuttavia si sottovaluta l'effetto dell'utilizzo di test poco sensibile somministrato ad una popolazione con bassa prevalenza. La figura dimostra l'utilizzo di un test da sforzo in presenza di fattori di rischio predisponenti alla malattia coronarica.

47 (NEJM 1979;300: ). Il valore predittivo di un test da sforzo varia da 1.7% a 99.8% in relazione all'età, ai sintomi ed al grado di anormalità dell'ECG di base. Test da sforzo con 2 soglie: 1.oltre 0.5 e <=1mm 2.oltre 2.5 mm

48 Stima della Prevalenza Conoscendo Sn, Sp, e F(T + ) (ovvero la frazione di T + ), Posso stimare la prevalenza di malattiia è …?

49 Stima della Prevalenza Conoscendo Sn, Sp, e F(T + ) (ovvero la frazione di T + ), la stima della prevalenza di malattiia è … … RadiografiaTbc+Tbc –Totale Positiva(Prev)(Sn)(1-Prev)(1-Sp)F(T + ) Negativa(Prev)(1-Sn)(1-Prev)(Sp)1- F(T + ) Totale(Prev)(1-Prev)1 RadiografiaTbc +Tbc -Totale Positiva 73 Negativa 1747 Totale 1820 Ipotizziamo Sn=Sp=0.95 Prev= [(73/1820)-0.05]/0.9 = -0,11 Come mai ??? …… continua

50 Ipotizziamo Sn=Sp=0.95 Prev= [(73/1820)-0.05]/0.9 = = [(0.04) – 0.05] / 0.9 = -0,11 Come mai ??? E stata ipotizzata una specificità troppo alta per il test applicato RadiografiaTbc +Tbc -Totale Positiva 73 Negativa 1747 Totale 1820 Moltiplicando per N = (tot.sog.) Ipotizziamo Sn=0.90 Sp=0.70 Prev= [(73/1820)-0.05]/0.9 = = [(0.04) ] / 0.6 = 0.483

51 Note conclusive Osservazione 1: La sensibilità e la specificità non dipendono dalla gravità della malattia. Osservazione 2: La prevalenza di malattia nella popolazione modifica la probabilità che F(T+) indichi la presenza di malattia. Osservazione 3: La gravità di malattia non dovrebbe modificare la probabilità che F(T+) indichi la presenza di malattia. Assunto di indipendenza: La sensibilità e la specificità sono assunte caratteristiche indipen- denti tra loro ed indipendenti dal grado di gravità della malattia. Questo fatto non è sempre vero.


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