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MENNONITIAMISH SICILIA Etnie negli U.S.A.

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Presentazione sul tema: "MENNONITIAMISH SICILIA Etnie negli U.S.A."— Transcript della presentazione:

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4 MENNONITIAMISH

5 SICILIA

6 Etnie negli U.S.A.

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8 Agglutinazione Eritrocitaria

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12 A1A1 A2A2 A1A1 A2A2 A1A1p2A1A1p2 A 1 A 2 pq A2A2q2A2A2q2 A 1 A 2 pq A1A1 A2A2 A1A1 A2A2 A1A1A1A1 A1A2A1A2 A2A2A2A2 A1A2A1A2 p, q = >0 <1A 1, A 2 = 0,5 I II A 1 A 2 A 2 A 1 A 1 A 2 A 2 ……………

13 p(M): ( )/500 = 0.64 q(N): ( )/500 = 0.36 gruppo sanguigno M: genotipo MM gruppo sanguigno MN: genotipo MN gruppo sanguigno N: genotipo NN gruppo M: 250 individui gruppo MN: 140 individui gruppo N: 110 individui = 500 alleli M = 140 alleli M alleli N = 220 alleli N Totale alleli al locus MN nel campione: 500 x 2 = p(M): ( )/1.000 = 0.64 q(N): ( )/1.000 = 0.36 p(M): (M +½MN)/tot. individui nel campione q(N) = 1 - p(M) Frequenze fenotipiche ( e genotipiche): M = 0,5; MN = 0,28; N = 0,22

14 M MN N M MN N 1 MxM=0,5x0,5=0,25 2 MNxM=0,28x0,5=0,14 3 NxM=0,22x0,5=0,11 4 MxMN=0,5x0,28=0,14 5 MNxMN=0,28x0,28=0,08 6 NxMN=0,22x0,28=0,06 7 MxN=0,5x0,22=0,11 8 MNxN=0,28x0,22=0,06 9 NxN=0,22x0,22=0, % M (0,25) 2 50% M (0,07) 50% MN (0,07) 3 100% MN (0,11) 4 50% M (0,07) 50% MN (0,07) 5 25% M (0,02) 50% MN (0,04) 25% N (0,02) 6 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 7 100% MN (0,11) 8 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 9 100% N (0,05) FIGLI INCROCI

15 1 100% M (0,25) 2 50% M (0,07) 50% MN (0,07) 3 100% MN (0,11) 4 50% M (0,07) 50% MN (0,07) 5 25% M (0,02) 50% MN (0,04) 25% N (0,02) 6 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 7 100% MN (0,11) 8 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 9 100% N (0,05) Figli di gruppo M: 0,25 + 0,07 + 0,07 + 0,02 = 0, Figli di gruppo MN: 0,07 + 0,11 + 0,07 + 0,04 + 0,03 + 0,11 + 0,03 = 0, Figli di gruppo N: 0,02 + 0,03 + 0,03 + 0,05 = 0,

16 p(M): ( )/500 = 0.64 q(N): ( )/500 = 0.36 gruppo sanguigno M: genotipo MM gruppo sanguigno MN: genotipo MN gruppo sanguigno N: genotipo NN gruppo M: 250 individui gruppo MN: 140 individui gruppo N: 110 individui = 500 alleli M = 140 alleli M alleli N = 220 alleli N Totale alleli al locus MN nel campione: 500 x 2 = p(M): ( )/1.000 = 0.64 q(N): ( )/1.000 = 0.36 p(M): (M +½MN)/tot. individui nel campione q(N): 1 - p(M) Frequenze fenotipiche ( e genotipiche) F 0 : M = 0,5; MN = 0,28; N = 0,22 Frequenze fenotipiche ( e genotipiche) F 1 : M = 0,41; MN = 0,46; N = 0,13

17 p(M): ( )/1000 = 0.64 q(N): ( )/1.000 = 0.36 Figli di gruppo M: 0,25 + 0,07 + 0,07 + 0,02 = 0, = 410 F 0 : 500 individui 250 e figli (50% e 50% ) per coppia (250 coppie) F 1 : 1000 individui 500 e 500 Figli di gruppo MN: 0,07 + 0,11 + 0,07 + 0,04 + 0,03 + 0,11 + 0,03 = 0, = 460 Figli di gruppo N: 0,02 + 0,03 + 0,03 + 0,05 = 0, = 130 LE FREQUENZE ALLELICHE RESTANO INVARIATE!

18 M MN N M MN N 1 MxM=0,41x0,41=0,17 2 MNxM=0,46x0,41=0,19 3 NxM=0,13x0,41=0,05 4 MxMN=0,41x0,46=0,19 5 MNxMN=0,46x0,46=0,21 6 NxMN=0,13x0,46=0,06 7 MxN=0,41x0,13=0,05 8 MNxN=0,46x0,13=0,06 9 NxN=0,13x0,13=0, % M (0,17) 2 50% M (0,095) 50% MN (0,095) 3 100% MN (0,05) 4 50% M (0,095) 50% MN (0,095) 5 25% M (0,05) 50% MN (0,11) 25% N (0,05) 6 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 7 100% MN (0,05) 8 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 9 100% N (0,02) FIGLI INCROCI

19 1 100% M (0,17) 2 50% M (0,095) 50% MN (0,095) 3 100% MN (0,05) 4 50% M (0,095) 50% MN (0,095) 5 25% M (0,05) 50% MN (0,11) 25% N (0,05) 6 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 7 100% MN (0,05) 8 50% MN (0,03) 50% N (0,03) 9 100% N (0,02) Figli di gruppo M: 0,17 + 0, , ,05 = 0, Figli di gruppo MN: 0, ,05 + 0, ,11 + 0,03 + 0,05 + 0,03 = 0, Figli di gruppo N: 0,05 + 0,03 + 0,03 + 0,02 = 0, LE FREQUENZE SONO RIMASTE STABILI NEL PASSAGGIO DALLA GENERAZIONE F 1 ALLA F 2

20 MN M N MM p 2 MN pq NN q 2 MN pq p = 0,64 q = 0,36 p 2 (MM) = (0,64) 2 = 0,41 2pq(MN) = 2(0,64 x 0,36) = 0,46 q 2 (NN) = (0,36) 2 = 0,13 p 2 + 2pq + q 2 = (p + q) 2 = 1

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22 LEGGE DI HARDY-WEINBERG Godfrey Harold Hardy Wilhelm Weinberg

23 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 Ā 1 Ā 1 x Ā 1 Ā 1 Ā 1 Ā 2 x Ā 1 Ā 1 Ā 2 Ā 2 x Ā 1 Ā 1 Ā 1 Ā 1 x Ā 1 Ā 2 Ā 1 Ā 2 x Ā 1 Ā 2 Ā 2 Ā 2 x Ā 1 Ā 2 Ā 1 Ā 1 x Ā 2 Ā 2 Ā 1 Ā 2 x Ā 2 Ā 2 Ā 2 Ā 2 x Ā 2 Ā 2 Incrocio (generazione F 0 )Genotipi F 1 A1A1A1A1 A1A2A1A2 A2A2A2A2 A 1 A 1 x A 1 A 1 100%-- A 1 A 1 x A 1 A 2 50% - A 1 A 1 x A 2 A %- A 1 A 2 x A 1 A 2 25%50%25% A 1 A 2 x A 2 A 2 -50% A 2 A 2 x A 2 A % Frequenze di incrocio in una popolazione panmittica Genotipi dei figli prodotti dai diversi tipi di incrocio

24 Uguale capacità riproduttiva per i diversi genotipi dei genitori Uguali possibilità di sopravvivenza per gli zigoti prodotti Figli di genotipo A 1 A 1 vengono ottenuti dagli incroci nelle caselle 1, 4, 2 e 5 Ā 1 Ā 1 F 1 = (Ā 1 Ā 1 F 0 ) 2 + ½Ā 1 Ā 1 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0 + ½Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 1 F 0 + ¼Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 1 Ā 1 Ā 1 x Ā 1 Ā 1 2 Ā 1 Ā 2 x Ā 1 Ā 1 3 Ā 2 Ā 2 x Ā 1 Ā 1 4 Ā 1 Ā 1 x Ā 1 Ā 2 5 Ā 1 Ā 2 x Ā 1 Ā 2 6 Ā 2 Ā 2 x Ā 1 Ā 2 7 Ā 1 Ā 1 x Ā 2 Ā 2 8 Ā 1 Ā 2 x Ā 2 Ā 2 9 Ā 2 Ā 2 x Ā 2 Ā 2 Ā 1 Ā 2 F 1 = ½Ā 1 Ā 1 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0 + ½Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 1 F 0 + Ā 1 Ā 1 F 0 Ā 2 Ā 2 F Ā 2 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 1 F 0 + ½Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0 + ½Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 2 Ā 2 F 0 + ½Ā 2 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 2 Ā 2 F 1 = (Ā 2 Ā 2 F 0 ) 2 + ½Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 2 Ā 2 F 0 +½Ā 2 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0 + ¼Ā 1 Ā 2 F 0 Ā 1 Ā 2 F 0

25 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 1 p 2 x p 2 = p 4 2 p 2 x 2pq = 2p 3 q 3 p 2 x q 2 = p 2 q 2 4 p 2 x 2pq = 2p 3 q 5 2pq x 2pq = 4p 2 q 2 6 q 2 x 2pq = 2pq 3 7 p 2 x q 2 = p 2 q 2 8 q 2 x 2pq = 2pq 3 9 q 2 x q 2 = q 4 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 1 Ā 1 Ā 1 x Ā 1 Ā 1 2 Ā 1 Ā 2 x Ā 1 Ā 1 3 Ā 2 Ā 2 x Ā 1 Ā 1 4 Ā 1 Ā 1 x Ā 1 Ā 2 5 Ā 1 Ā 2 x Ā 1 Ā 2 6 Ā 2 Ā 2 x Ā 1 Ā 2 7 Ā 1 Ā 1 x Ā 2 Ā 2 8 Ā 1 Ā 2 x Ā 2 Ā 2 9 Ā 2 Ā 2 x Ā 2 Ā 2

26 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 1 p 2 x p 2 = p 4 2 p 2 x 2pq = 2p 3 q 3 p 2 x q 2 = p 2 q 2 4 p 2 x 2pq = 2p 3 q 5 2pq x 2pq = 4p 2 q 2 6 q 2 x 2pq = 2pq 3 7 p 2 x q 2 = p 2 q 2 8 q 2 x 2pq = 2pq 3 9 q 2 x q 2 = q 4 Figli A 1 A 1 : p 4 + ½2p 3 q + ½2p 3 q + ¼4p 2 q 2 = p 4 + 2p 3 q + p 2 q 2 = = p 2 (p 2 + 2pq + q 2 ) = p 2 Figli A 2 A 2 : q 4 + ½2pq 3 + ½2pq 3 + ¼4p 2 q 2 = q 2 + 2pq 3 + p 2 q 2 = = q 2 (p 2 + 2pq + q 2 ) = q 2 Figli A 1 A 2 : ½2p 3 q + p 2 q 2 + ½2p 3 q + ½4p 2 q 2 + ½2pq 3 + p 2 q 2 + ½2pq 3 = = 2p 3 q + 4p 2 q 2 + 2pq 3 = 2pq(p 2 + 2pq + q 2 ) = 2pq

27 (p + q + r) 2 = p 2 + q 2 + r 2 + 2pq + 2pr + 2qr Equilibrio di Hardy-Weinberg per loci multiallelici

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29 p(M): ( )/500 = 0.64 q(N): ( )/500 = 0.36 gruppo sanguigno M: genotipo MM gruppo sanguigno MN: genotipo MN gruppo sanguigno N: genotipo NN gruppo M: 250 individui gruppo MN: 140 individui gruppo N: 110 individui = 500 alleli M = 140 alleli M alleli N = 220 alleli N Totale alleli al locus MN nel campione: 500 x 2 = p(M): ( )/1.000 = 0.64 q(N): ( )/1.000 = 0.36 p(M): (M +½MN)/tot. individui nel campione q(N): 1 - p(M) Frequenze fenotipiche ( e genotipiche) F 0 : M = 0,5; MN = 0,28; N = 0,22 Frequenze fenotipiche ( e genotipiche) F 1 : M = 0,41; MN = 0,46; N = 0,13

30 GenotipoN. individui (osservato)N. individui (atteso) MM MN NN Frequenze fenotipiche ( e genotipiche) F 1 : M = 0,41; MN = 0,46; N = 0,13 M = 0,41 x 500 = 205 MN = 0,46 x 500 = 230 N = 0,13 x 500 = 65 Verifica con il test di Pearson (chi quadrato) – o con test esatto di Fisher Numero di gradi di libertà = 3-1-1= 1 perché i valori attesi sono stati stimati in base ai valori osservati (le frequenze geniche sono state desunte dai dati dellosservazione)

31 Calcolo del 2 (Osservati – Attesi) 2 Attesi

32 I II Frequenza della fibrosi cistica: 1/2.500 = Frequenza omozigoti recessivi aa 2/3 ? Frequenza aa = q 2 q = q 2 = 1/2.500 = 1/50 p = 1 – q = 1 – 1 /50 = 49/50 1 2pq = 2 x 1 x 1 /50 = 1/25 1/25 Probabilità di avere un figlio affetto 2/3 x 1/25 x 1/4 = 2/300 =1/150

33 I II Frequenza della sindrome di Bloom: 1/ = Frequenza omozigoti recessivi aa 2/3 ? Frequenza aa = q 2 q = q 2 = 1/ = 1/1.000 p = 1 – q = 1 – 1 /1.000 = 999/ pq = 2 x 1 x 1 /1.000 = 1/500 1/500 Probabilità di avere un figlio affetto 2/3 x 1/500 x 1/4 = 2/6.000 =1/3.000

34 MALATTIAPREVALENZAFREQUENZA ETEROZIGOTI Anemia Falciforme (Afroamericani) 1/4009,5% Fibrosi Cistica1/2.5004% Malattia di Tay-Sachs (Ashkenazi) 1/3.6003,3% Atrofia Muscolare Spinale1/ % Fenilchetonuria1/ % Albinismo Oculo-Cutaneo1/ % Malattia di Tay-Sachs (non Ashkenazi) 1/ ,3% Sindrome di Bloom1/ ,2%

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36 Calcolo della frequenza di alleli responsabili di malattie autosomiche dominanti Applicabile a malattie autosomiche dominanti con penetranza completa Genotipi: AA Aa aa Molto raro, spesso letale in utero Quindi gli individui affetti sono esclusivamente (o quasi) Aa Incidenza della malattia 2 p(A) =

37 Calcolo della frequenza di alleli responsabili di malattie X-linked recessive Genotipi: XX Xx XY xY Unici affetti Ogni maschio ha un unico gene per un locus X-linked Ogni maschio affetto ha un allele recessivo Incidenza della malattia nei maschi q(x) =

38 Condizioni dellequilibrio di Hardy-Weinberg Assenza di mutazione Assenza di selezione Assenza di migrazioni (flusso genico) Popolazione infinitamente grande Panmissia (incroci casuali)

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40 Frequenza di mutazione ( ) = N. alleli mutanti/Locus/Gamete/Generazione Se su un pool di geni, 10 vanno incontro a mutazione ad un determinato locus, per questo locus sarà pari a 10/ = 1/ (=0,00001)

41 Calcolo della frequenza di mutazione Metodo Diretto Applicabile solo a malattie autosomiche dominanti con penetranza completa numero di casi sporadici/numero di individui nel campione x 2

42 MALATTIATRASMISSIONEGENE FREQUENZA DI MUTAZIONE AcondroplasiaADFGFR30,6-1,4 x AniridiaADPAX62,9-5 x Neurofibromatosi tipo 1ADNF14-10 x RetinoblastomaADRB15-12 x Distrofia Muscolare di DuchenneXLRDMD3,5-10,5 x Emofilia AXLRF83,2-5,7 x Emofilia BXLRF92-3 x 10 -6

43 Per la maggior parte dei geni umani è compresa tra 1 x e 1 x La frequenza di mutazione dipende dal contesto della sequenza e dal meccanismo di mutazione SITI IPERMUTABILI citosine metilate a livello di dinucleotidi CpG sequenze ripetitive (es. microsatelliti)

44 Genodermatosi caratterizzata dalla triade: tumori benigni cutanei tumori benigni cutanei cisti polmonari/pneumotorace spontaneo cisti polmonari/pneumotorace spontaneo tumori renali tumori renali Prevalenza stimata: 1/ Modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante con espressività variabile. Sindrome di Birt-Hogg-Dubè

45 Tumori benigni cutanei Fibrofolliculomi e tricodiscomi: Fibrofolliculomi e tricodiscomi: amartomi multipli del follicolo pilifero. Piccole papule multiple, lievemente rilevate, su viso, collo e tronco. da Welsch et al., Int J Dermatol 2005 Acrocordoni: Acrocordoni: piccole appendici cutanee peduncolate, di consistenza soffice, su viso, collo e cavo ascellare.

46 Cisti polmonari Cisti polmonari alla TAC toracica: 90% dei casi; pneumotorace spontaneo il 25 % dei soggetti sviluppa uno o più episodi di pneumotorace spontaneo in giovane età. Rischio di sviluppare pneumotorace è 50 volte maggiore rispetto alla popolazione generale da Zbar et al., Risk of Renal and Colonic Neoplasms and Spontaneous Pneumothorax in the Birt-Hogg-Dube´ Syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002

47 Neoplasie renali (25-45%) Bilaterali e multifocali Istotipi: oncocitoma (5%) carcinoma a cellule chiare (9%) carcinoma cromofobo (34%) misto cromofobo/oncocitico (50%) oncocitosi renale Diagnosi mediamente alletà di anni da Zbar et al., Canver Epidemiol Biomarkers Prev, 2002

48 Gene FLCN: mutazioni Mutazioni identificate in 51 famiglie (219 individui) con sindrome di Birt-Hogg-Dubé. (Schmidt, Nickerson, et al., Am.J.Hum.Genet., 2006

49 Mutazioni Germinali Somatiche Vantaggiose Svantaggiose Neutre Geniche Cromosomiche Genomiche Spontanee Indotte

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54 Fitness darwiniana e coefficiente di selezione La fitness (adattabilità) è una misura della capacità riproduttiva Viene misurata in termini di numero medio di figli per genotipo N. medio di figli per individui di genotipo AA: 0 f = 0 (0/4) N. medio di figli per individui di genotipo Aa: 0 f = 0 (0/4) N. medio di figli per individui di genotipo aa: 4 f = 1 (4/4) N. medio di figli per individui di genotipo AA: 4 f = 1 (4/4) N. medio di figli per individui di genotipo Aa: 2 f = 0,5 (2/4) N. medio di figli per individui di genotipo aa: 0 f = 0 (0/4) Coefficiente di selezione s = 1 – f

55 Calcolo della frequenza di mutazione per malattie X-linked recessive Metodo Indiretto BASATO SULLESISTENZA DI UN EQUILIBRIO TRA MUTAZIONE E SELEZIONE Malattia letale nei maschi la selezione si esercita solo sui maschi affetti Maschi affetti hanno f = 0 Maschi sani e femmine (tutte sane) hanno f = 1 Per un locus X-linked, i maschi possiedono 1/3 del totale del pool genico Quindi la selezione si esercita solo su 1/3 dei geni presenti nella popolazione I()s 3 = Se la malattia è letale nei maschi, s = 1

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62 Distribuzione Deficit Glucosio-6-Fosfato-Deidrogenasi (G6PD)

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69 THE VISION OF TYPHOON LENGKIEKI Around 1775, Typhoon Lengkieki decimated the population in the Micronesian Pingelap Atoll, leaving only a handful of survivors to repopulate the islands. Their ancestors have a high incidence of the autosomal recessive disorder achromatopsia, or total colorblindness, and genetic analysis of the Pingelapese has revealed the mutation responsible. NATURE MEDICINE VOLUME 6 NUMBER 7 JULY 2000

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73 BRCA1 E1373X SDHD Q109X CDKN2A G23S MLH insT CDKN2A G101W BRCA1 5083del19

74 MALATTIATRASMISSIONEPOPOLAZIONE FREQUENZA Corea di HuntingtonADTasmania1,4 x Distrofia MiotonicaAD Quebec (Saguenay) 2 x Malattia di Tay-SachsARAshkenazi0,3 x Sindrome di BloomARAshkenazi1 x Sindrome di Ellis-van CreveldARAmish3 x Cancro Ereditario della Mammella e dellOvaio ADAshkenazi2 x TirosinemiaAR Quebec (Saguenay) 1,4 x 10 -3

75 Sottogruppo ASottogruppo BTotale Genotipi Osservati (Frequenza) MM249 (0.62)1 (0.01)250 (0.5) MN131 (0.33)9 (0.09)140 (0.28) NN20 (0.05)90 (0.9)110 (0.22) Frequenze alleliche p(M) q(N) Genotipi Attesi (Frequenza) MM247.1 (0.618)0.3 (0.003)205 (0.41) MN134.6 (0.336)10.4 (0.104)230 (0.46) NN18.3 (0.046)89.4 (0.894)65 (0.13) Gruppo di 500 individui Sottogruppo A 400 individui Sottogruppo B 100 individui

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77 TURNI ESERCITAZIONI GENETICA II (Ogni studente ha due diverse esercitazioni da frequentare, per un totale di 4 ore) -Mercoledì 26 marzo (gruppo A) Aula Grande CEP ore Giovedì 27 marzo (gruppo B) Aula Piccola CEP ore Mercoledì 2 aprile (gruppo C) Aula Grande CEP ore Esercitazioni in aula informatica CEP (3 gruppi da 35-40) (tutti dalle h. 14:00 alle 16:00) -Mercoledì 16 aprile (Gruppo A1) -Giovedì 24 Aprile (Gruppo A2) - Mercoledì 30 Aprile (Gruppo B1) - Mercoledì 7 Maggio (Gruppo B2) - Giovedì 8 Maggio (Gruppo C1) - Mercoledì 14 Maggio (Gruppo C2)


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