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Genetica di popolazioni Guido Barbujani Dip. Biologia ed Evoluzione Università di Ferrara

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Presentazione sul tema: "Genetica di popolazioni Guido Barbujani Dip. Biologia ed Evoluzione Università di Ferrara"— Transcript della presentazione:

1 Genetica di popolazioni Guido Barbujani Dip. Biologia ed Evoluzione Università di Ferrara

2 Obiettivi del corso: Capire le basi genetiche dellevoluzione Arrivare a poter leggere criticamente un articolo Arrivare a porsi domande scientificamente corrette

3 Cose da ricordare 1.Cosè un gene, un allele, un aplotipo 2.Comè fatto il DNA 3.Comè fatto un gene Eucariote 4.Comè fatto un gene procariote 5.Comè la struttura dei geni (siti codificanti, siti di regolazione, introni, esoni) 6.Come funzionano i geni

4 Programma del corso 1. Equilibrio e fattori di scostamento: linkage disequilibrium e mutazione 2. Equilibrio e fattori di scostamento: deriva, flusso genico e selezione 3. Mantenimento dei polimorfismi 4. Introduzione al coalescente

5 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

6 Prima di tutto: non cè genetica senza variabilità Variabilità morfologica

7 Variabilità genetica: proteine

8 I geni trascritti in proteine rappresentano negli Eucarioti fra il 5% e il 10% del genoma Parte del restante 90-95% non è funzionale (junk DNA), ma unaltra parte contiene importanti siti di regolazione

9 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 1.Di restrizione 2.Single Nucleotide Polymorphisms: SNPs 3.Numero di copie di elementi ripetuti 4.Inserzione/delezione: Indel

10 Variabilità genetica: DNA

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12 Variabilità genetica in Arabidopsis thaliana: SNPs Nordborg et al., 2005 PLoS Biology

13 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 1. Di restrizione

14 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 2. SNP Almeno 3 milioni di SNP nel genoma umano

15 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 3. Numero di copie di elementi ripetuti: STR e VNTR

16 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 3. Numero di copie di elementi ripetuti: STR

17 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 4. Inserzione/delezione: Indel

18 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA 4. Inserzione/delezione: Inserzione di retrovirus

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20 Tassi medi di mutazione per vari polimorfismi (per locus per generazione) VNTR10 -1 – STR – SNPs – Indel (retrovirus) – Nella regione ipervariabile del DNA mitocondriale, valori fino a 5 x per sito per generazione

21 Quandè che una popolazione può dirsi variabile? A B

22 Misure di diversità genetica N di alleli Eterozigosi osservata: H o = N genotipi eteroz./N genotipi totali Eterozigosi attesa: H = 1 –Σ p i 2 (la frazione di individui che ci si aspetta siano eterozigoti a un gene sconosciuto)

23 Quandè che una popolazione può dirsi variabile? A B N alleli = 5 N alleli = 2 H O = 0.4 H O = 0.6 H = 0.35 H = 0.5 Quando il genotipo individuale è difficile da prevedere

24 Quandè che una popolazione può dirsi variabile? Quando molti siti del DNA sono variabili diversità nucleotidica: π = N siti polimorfici / N totale siti Quando ci sono grandi differenze molecolari fra I suoi membri mismatch medio: k = Σ d ij / [N (N-1) / 2]

25 Il mismatch è il numero di sostituzioni fra coppie di individui TCTAGA CCTAGA CCTAGG CTTAGA CTTAAA Σ d ij = 17 k = 1.7

26 (Ricostruzioni parsimoniose) TCTAGA CCTAGA CCTAGG CTTAGA CTTAAA Σ d ij = 17 k = 1.7

27 Unapplicazione: variabilità STR in popolazioni di lupi scandinavi (Flagstad et al. 2003) N alleliHOHO H Finlandia

28 Nota bene La variabilità interna di una popolazione è solo uno degli aspetti della variabilità genetica: Variabilità tra individui della stessa popolazione Variabilità tra individui di popolazioni diverse Variabilità tra individui di gruppi di popolazioni diverse eccetera

29 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

30 Frequenze Un locus: frequenza allelica genotipi: AA, Aa, aa oppure H1H7, H4H4, H1H2 oppure *6*9, *7*10, *7*7 Due o più loci: frequenza aplotipica genotipi: A2B1C2/A1B1C1, o 212/111 A2B2C2/A1B2C1, o 222/121 Si può immaginare la frequenza di un aplotipo come la frequenza dei gameti che portano quella combinazione di alleli fase

31 Lequilibrio di Hardy-Weinberg Dopo una generazione di accoppiamento casuale: Genotipo AA Aa aa Frequenza p 2 2pq q 2

32 Accoppiamento casuale o random mating MATINGMAT. FREQ. PROGENIE AAAaaa AA x AA ( p 2)( p 2) p4p4 p4p4 AA x Aa ( p 2)( 2pq ) 2p 3 qp3qp3qp3qp3q AA x aa ( p 2)( q 2) p2q2p2q2 p2q2p2q2 Aa x AA (2pq)(p 2 ) 2p 3 qp3qp3qp3qp3q Aa x Aa (2pq)(2pq) 4p 2 q 2 p2q2p2q2 2p 2 q 2 p2q2p2q2 Aa x aa (2pq)(q 2 ) 2pq 3 pq 3 aa x AA ( q 2)( p 2) p2q2p2q2 p2q2p2q2 aa x Aa ( q 2)( 2pq) 2pq 3 pq 3 aa x aa ( q 2)( q 2) q4q4 q4q4

33 E alla fine nella progenie f(AA) = p 4 + 2p3q + p 2 q 2 = p 2 (p 2 + 2pq +q 2 ) = p 2 f(Aa) = 2p3q + 4p 2 q 2 + 2pq 3 = 2pq (p 2 + 2pq +q 2 ) = 2pq f(aa) = p 2 q 2 + 2pq 3 + q 4 = q 2 (p 2 + 2pq +q 2 ) = q 2 Cioè esattamente le frequenze che si ottengono immaginando di accoppiare a caso I gameti del pool genico parentale

34 Se una popolazione è in equilibrio Le frequenze genotipiche dipendono esclusivamente dalle frequenze alleliche o aplotipiche della generazione precedente Le frequenze alleliche o aplotipiche non cambiano attraverso le generazioni Quindi, se cè equilibrio non cè evoluzione, e viceversa

35 Condizioni per lequilibrio di Hardy-Weinberg Organismo diploide, riproduzione sessuata Generazioni non sovrapposte Unione casuale Popolazione grande Mutazione trascurabile Migrazione trascurabile Mortalità indipendente dal genotipo Fertilità indipendente dal genotipo

36 Se non si incontrano queste condizioni: Unione casualeInbreeding Popolazione grandeDeriva genetica Mutazione trascurabileMutazione Migrazione trascurabileMigrazione Mortalità indipendente dal genotipoSelezione Fertilità indipendente dal genotipoSelezione In caso si studi più di un locus: Associazione casuale degli alleliLinkage disequilibrium sui cromosomi

37 Quando la scelta del partner riproduttivo non è casuale rispetto al suo genotipo si parla di unione assortativa Lunione assortativa è positiva quando si scelgono preferenzialmente partner geneticamente affini, negativa quando avviene il contrario Unione non casuale

38 Lunione assortativa positiva provoca un deficit di eterozigoti rispetto alle attese di Hardy-Weinberg Il deficit di eterozigoti viene misurato dal coefficiente F di inbreeding Coefficienti di inbreeding possono essere stimati dalle frequenze genotipiche o dagli alberi genealogici Linbreeding è conseguenza anche del fatto che il numero di antenati di ognuno raddoppia ad ogni generazione, mentre le popolazioni hanno dimensioni finite Unione non casuale

39 f(AA) = ¼ f(Aa) = ½ f(aa) = ¼ Unione assortativa positiva: autofecondazione ¼ AA x AA 100% AA ½ Aa x Aa ¼ AA, ½ Aa, ¼ aa ¼ aa x aa 100% aa f(AA) = 3/8 f(Aa) = ¼ f(aa) = 3/8 f(AA) = ¼ + (½ x ¼) f(Aa) = ½ f(aa) = ¼ + (½ x ¼)

40 Unione assortativa positiva: autofecondazione 3/8 AA x AA 100% AA ¼ Aa x Aa ¼ AA, ½ Aa, ¼ aa 3/8 aa x aa 100% aa f(AA) = 3/8 f(Aa) = ¼ f(aa) = 3/8 f(AA) = 3/8 + (¼ x ¼) f(Aa) = ¼ f(aa) = 3/8 + (¼ x ¼) f(AA) = 7/16 f(Aa) = 1/8 f(aa) = 7/16

41 Unione assortativa positiva: autofecondazione Generazione AA Aa aa 1 ¼ ½ ¼ 2 3/8 1/4 3/8 3 7/16 1/8 7/16 415/32 1/16 15/32 N 1/2 N

42 Effetti dellinbreeding La tendenza ad accoppiarsi fra consanguinei determina la comparsa nella progenie di un eccesso di omozigoti:

43 Unione assortativa positiva: inbreeding Se F oss (Aa) = H F att (Aa) = H 0 = 2pq (H 0 – H) / H 0 = F coefficiente di inbreeding FH 0 = H 0 – H H = H 0 – FH 0, ma H 0 = 2pq H = 2pq - 2pqF = 2pq(1-F) Un coefficiente di inbreeding pari a F porta a un deficit di eterozigoti pari a (1-F): metà AA e metà aa

44 Effetto dellinbreeding GenotipoHardy- Weinberg con inbreeding AAp2p2 p 2 + pqF Aa2pq2pq (1-F) aaq2q2 q 2 + pqF Linbreeding non altera le frequenze alleliche

45 Depressione da inbreeding Pony delle Shetland

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47 Nessuno è immune dallinbreeding 40 generazioni fa (1000 dC): antenati Popolazione stimata della terra: generazioni fa: antenati Popolazione stimata della terra: generazioni fa: antenati Popolazione stimata della terra: Quindi: Del milione di individui presenti anni fa, molti non hanno lasciato discendenti, molti non sono nostri antenati, altri lo sono miliardi di volte Le nostre genealogie sono tutte fortemente intrecciate

48 Stima del coefficiente di inbreeding da pedigree

49 ½ ½ ½ ½ ½ Aa F = (½) 5 = 1/32

50 F = (½) 5 x 2 = 1/32 x 2 = 1/16 Stima del coefficiente di inbreeding da pedigree

51 Il valore di F è pari a ½ elevato a una potenza pari al numero di passaggi nel pedigree. Valore di F nella progenie di varie unioni consanguinee: Autofecondazione: ½ Fra fratello e sorella: ¼ Fra zio e nipote: 1/8 Fra cugini primi: 1/16 Fra cugini 1 e ½: 1/32 Fra cugini secondi: 1/64 …


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