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Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione.

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Presentazione sul tema: "Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione."— Transcript della presentazione:

1 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

2 Linkage e linkage disequilibrium Linkage: lassociazione fisica degli alleli sui cromosomi Linkage disequilibrium: lassociazione non casuale degli alleli di diversi loci nei gameti Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum

3 Il genoma umano è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara Nove diversi blocchi di aplotipi in questa regione

4 Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione riduce progressivamente larea di LD. Contano soprattutto: 1. Tasso di ricombinazione 2. Numero di generazioni Origini del linkage disequilibrium (LD)

5 Quindi: Equilibrio di Hardy- Weinberg e linkage disequilibrium Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere lequilibrio di HW a un locus Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni per il linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti

6 Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale cromosomi in LD ricombinazione r (1-r) non ricombinazione cromosomi con assoc. cromosomi in LD casuale degli alleli LD fra due loci al tempo t: D t = (1-r) t D 0

7 E attraverso le generazioni si riduce anche larea di LD Nature Reviews Genetics 4; (2003)

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9 D = p 11 – p A1 p B1 = p 11 p 22 – p 12 p 21 Se p A1 = p B1 = 0.50 D max = = 0.25 (p 11 =0.5, p 22 =0.5) D min = = (p 12 =0.5, p 21 =0.5) Se p A o p B1 0.50, p. es e 0.80 Dmax = = 0.04 (p 11 =0.2, p 22 =0.2, p 12 =0.6) Dmin = = (p 12 =0.8, p 21 =0.2) Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie attribuite agli alleli (1 o 2)

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14 Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi da Kidd et al. 1999

15 Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni 2 4 = 16 possibili aplotipi

16 I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni

17 Linkage disequilibrium mapping: LD fra il locus per una reading disability su 6p21.3 e 29 STR

18 Arabidopsis, Nordborg et al. 2005

19 Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni Crawford et al. 2004

20 Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)

21 Bibliografia

22 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

23 Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto Allele A1 mutazione μ (1-μ) non mutazione Allele A2 Allele A1 q t = q t-1 + μ (1-q t-1 )

24 Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto 1-μ μ 1-ν ν t-1 t p t = (1-μ) p t-1 + ν(1-p t-1 ) p t p0 –tμ p t-1 1- p t-1 Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)

25 Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = , ν = generazioni Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) = 0.25 Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)

26 Tre modelli di mutazione Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR

27 Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione Ma leterozigosi riflette lequilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva

28 Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione H att = (4N e µ) / (4N e µ + 1) Popolazione grande: (4N e µ) (4N e µ + 1) Popolazione piccola: (4N e µ) < (4N e µ + 1) Es.: con µ= 10 -7, N e = 10 6 N e µ = 0.1 e H att = (0.4)/( ) = 0.29 Nelluomo H oss = 0.20

29 Sintesi 1 Alla base dellanalisi genetica sta la variabilità, misurabile con vari indici Si possono prevedere le condizioni in cui una popolazione è in equilibrio Popolazioni in equilibrio non si evolvono; i fattori che provocano scostamento dallequilibrio sono i fattori dellevoluzione

30 Sintesi 2 Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere lequilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il linkage equilibrium Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze) Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise


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