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Il Genoma Umano: Tumori e predisposizione genetica Alessandra Santoro Dipartimento di Ricerca Clinica e Biotecnologie A.O. V.Cervello.

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1 Il Genoma Umano: Tumori e predisposizione genetica Alessandra Santoro Dipartimento di Ricerca Clinica e Biotecnologie A.O. V.Cervello

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4 1953

5 I LOCI GENETICI

6 1 gene 1 proteina

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8 Variazioni comuni della sequenza del DNA nella popolazione (<1%) sono state classficate come polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs). Variazioni molto più rare con conseguenze funzionali importanti sulla proteina sono classificate come mutazioni. I polimorfismi possono avere valore funzionale influenzando il grado di efficienza della proteina e sono degli utili marcatori per identificare geni che contribuiscono alla suscettibilità verso malattie molto comuni.

9 COSTITUZIONE GENETICA

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11 ESPOSIZIONETUMORE ? EPIDEMIOLOGIA TRADIZIONALE

12 EsposizioneTumore EPIDEMIOLOGIA MOLECOLARE Esposizione Prognosi Dose assorbita Alterazione funzione Fase preclinica Tumore PREDISPOSIZIONE INDIVIDUALE

13 Mutageni Mutazioni DNA Controllo cellulare Cancro Predisposizione Etnia Stato di salute Nutrizione Età Costituzione Genetica AMBIENTE E CANCEROGENESI

14 CANCEROGENESI Cellula somatica Espansione clonale Lesione genetica iniziale Lesioni genetiche secondarie Progressione neoplastica

15 INTERAZIONE GENI-AMBIENTE GENIAMBIENTE

16 Radiazioni Sostanze cancerogene Metaboliti attivi Sistema detossificante Mutazioni genetiche Sistema di riparazione + -

17 Un largo numero di enzimi cellulari sono coinvolti nelle biotrasformazioni delle sostanze tossiche e nella difesa cellulare contro il danno prodotto dai mutageni (CYP, NAT, NQO1, GST) Il sistema degli enzimi detossificanti è molto complesso e consta di diversi membri che interagiscono fra loro nelle 2 fasi principali di detossificazione; uno sbilanciamento della funzionalità di tale sistema può portare ad accumulo o ad un deficit di metabolici intermedi efficaci o tossici. Sia la predisposizione individuale allo sviluppo di neoplasie, così come la risposta ai chemioterapici possono essere influenzate da determinanti genetici quali i polimorfismi funzionali dei geni codificanti per gli enzimi predisposti alla detossificazione cellulare. DETOSSIFICAZIONE CELLULARE

18 IL SISTEMA CELLULARE DI RIPARAZIONE DEL DNA Il DNA viene regolarmente danneggiato da mutageni endogeni ed esogeni Il DNA danneggiato viene riconosciuto dal sistema di riparazione che interviene nel prevenire la replicazione cellulare sin quando il danno al dNA non è stato riparato Lincapacità della cellula ad operare una efficiente riparazione può portare ad instabilità genetica e carcinogenesi

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20 La letteratura scientifica più recente ha evidenziato lesistenza di una relazione tra polimorfismi genetici e predisposizione individuale allo sviluppo di neoplasie Gli studi di epidemiologia molecolare oggi sono orientati verso lo sviluppo di grandi databases per valutare simultaneamente limpatto di multipli polimorfismi sul rischio di cancerogenesi Si evidenzia la necessità di creare dei consorzi di ricercatori che raccolgano dati su singole patologie

21 FARMACOGENOMICA

22 Il polimorfismo genetico degli enzimi metabolizzanti i farmaci determina nella popolazione lesistenza di almeno due distinti fenotipi con differente capacità metabolica: metabolizzatori lenti (SM) e metabolizzatori rapidi (RM). Ovviamente, la presenza di varianti enzimatiche ad attività ridotta o ad attività molto elevata, ha importanti risvolti clinici e tossicologici. I SM sono esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche di farmaco, e di sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione- dipendenti. Al contrario i soggetti RM rischiano di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi. Esiste una marcata variabilità, sia interindividuale che interetnica nella capacità di metabolizzare i farmaci; lindividuazione e la caratterizzazione delle variazioni nella risposta ai farmaci dovute a fattori ereditari è oggi oggetto di studio di una branca della genetica nota appunto come farmacogenomica.

23 PREDISPOSIZIONE GENETICA Esposizione ambientale: fumo di tabacco, composti chimici, radiazioni, polveri inquinanti. Polimorfismi naturali del DNA a carico dei geni che mediano il metabolismo cellulare (enzimi detossificanti) ed il riparo del DNA Costellazione di genotipi che aumentano o diminuiscono il rischio (risk-producing and risk-protecting alleles)

24 v v v v Protettivi Predisponenti Alleli COMPLESSITA DELLA COSTITUZIONE GENETICA

25 PREVENZIONE E BIOETICA Prevenzione mirata dei soggetti con rischio elevato Comunicazione al soggetto interessato del rischio individuale Gestione dellinformazione sul profilo genetico Discriminazione genetica degli individui


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