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Giovanni Lentini Str. Spec. Enz. 2009 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla.

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1 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO DA ACh

2 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO selegilina Egibren ® Jumex ® Selecom ® Seledat ® Xilopar ® DA ACh potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

3 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Metaboliti attivi Azione protratta Lieve effetto psicostimolante DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

4 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO rasagilina Azilect ® DA ACh potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

5 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO DA ACh Neuroprotezione potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

6 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Inibitori delle MAO-B target DA dopac IMAO-B DA ACh dopac hva 3-MT IMAO-B Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

7 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO-A 5-HT nA DA TA substrati MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi DA ACh Protezione della DA inibitorilocalizzazione clorgilina tranilcipromina intestino SNC MAO-B -PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine DA TA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

8 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO-A 5-HT nA DA TA substrati MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi DA ACh Protezione della DA inibitorilocalizzazione clorgilina tranilcipromina intestino SNC MAO-B -PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine DA TA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

9 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO-A 5-HT nA DA TA substrati MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi DA ACh Protezione della DA inibitorilocalizzazione clorgilina tranilcipromina intestino SNC MAO-B -PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine DA TA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

10 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO-A 5-HT nA DA TA substrati MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi DA ACh Protezione della DA inibitorilocalizzazione clorgilina tranilcipromina intestino SNC MAO-B -PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine DA TA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

11 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Meccanismo della Deamminazione DA ACh Protezione della DA Nel sito attivo dellenzima opera un coenzima flavinico: lFAD …Adenosin… Flavina… P P ribitolo A …Dinucleotide potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

12 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Meccanismo della Deamminazione DA ACh Protezione della DA Nel sito attivo dellenzima opera un coenzima flavinico: lFAD ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

13 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Meccanismo della Deamminazione DA ACh Protezione della DA ribitolo ADP ribitolo ADP Cys 8 LFAD è un coenzima fisso, è legato, cioè, covalentemente allapoenzima a livello del metile in 8 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

14 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Meccanismo della Deamminazione DA ACh Protezione della DA LFAD può operare deidrogenazioni (= ossidazioni) andando dalla forma ossidata… ribitolo ADP Cys FAD ox potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

15 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Meccanismo della Deamminazione DA ACh Protezione della DA … a quella ridotta, FADH 2 ribitolo ADP Cys FAD + 2e + 2H + FADH 2 Cys ribitolo ADP FAD red I due atomi di H sono fissati alle posizioni 1 e potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

16 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Meccanismo della Deamminazione DA ACh Protezione della DA ribitolo ADP Cys ribitolo ADP FAD red 5 1 La forma ossidata si ottiene per intervento di O 2 con formazione di H 2 O 2 FAD + H 2 O 2 FADH 2 + O 2 ribitolo ADP Cys FAD ox potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

17 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Catecolo-CH 2 CH 2 -NH 2 + FAD Catecolo-CH 2 CH=NH + FADH 2 MAO – Deamminazione della DA DA ACh Protezione della DA 1. Ossidazione della DA a immina ribitolo ADP Cys ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

18 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Deamminazione della DA DA ACh Protezione della DA ribitolo ADP Cys ribitolo ADP 2. Idrolisi dellimmina ad aldeide Catecolo-CH 2 CH=NH + H 2 O Catecolo-CH 2 CH=O + NH 3 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

19 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Deamminazione della DA DA ACh Protezione della DA ribitolo ADP Cys ribitolo ADP 2. Idrolisi dellimmina ad aldeide Catecolo-CH 2 CH=NH + H 2 O Catecolo-CH 2 CH=O + NH 3 ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

20 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Deamminazione della DA DA ACh Protezione della DA ribitolo ADP Cys 3. Riossidazione del FADH 2 FADH 2 + O 2 FAD + H 2 O 2 Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

21 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Deamminazione della DA DA ACh Protezione della DA Reazione somma ( ) 3) FADH 2 + O 2 FAD + H 2 O 2 2) Catecolo-CH 2 CH=NH + H 2 O Catecolo-CH 2 CH=O + NH 3 1) Catecolo-CH 2 CH 2 -NH 2 + FAD Catecolo-CH 2 CH=NH + FADH 2 Catecolo-CH 2 CH 2 -NH 2 + O 2 + H 2 O Catecolo-CH 2 CH=O + NH 3 + H 2 O 2 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

22 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Inibizione DA ACh Protezione della DA 1. Ossidazione della selegilina ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

23 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz MAO – Inibizione DA ACh Protezione della DA 2. Attacco nucleofilo secondo Michael del FADH alla selegilina ossidata con formazione di un intermedio allenico ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

24 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP MAO – Inibizione DA ACh Protezione della DA 3. Protonazione e riarrangiamento dellintermedio allenico. Lenzima è inibito irreversibilmente. ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys ribitolo ADP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

25 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Azione terapeutica Modesto effetto sintomatico in monoterapia. Aumenta la durata dei periodi on e riduce le fluttuazioni motorie se associata alla L -DOPA. Azione neuroprotettivaAzione neuroprotettiva? DA ACh Protezione della DA Effetti collaterali Confusione, allucinazioni, insonnia, ipotensione ortostatica, nausea. Attenzione allinterazione con antidepressivi SSRI (sindrome serotoninica) e meperidina. potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

26 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Azione neuroprotettiva? DA ACh Protezione della DA meperidina MPPP meperidina su misura (designer drug) MPTP potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

27 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Azione neuroprotettiva? DA ACh Protezione della DA MPTP preneurotossina (protossina) MAO-B MPDP + precursore immediato della neurotossina non enzimatico MPP + neurotossina potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS


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