La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

XENOBIOTICI Composti estranei allorganismo Contaminanti ambientali assorbiti attraverso la pelle, i polmoni o introdotti con lalimentazione Prodotti chimici.

Copie: 1
XENOBIOTICI Composti estranei allorganismo Contaminanti ambientali assorbiti attraverso la pelle, i polmoni o introdotti con lalimentazione Prodotti chimici.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "XENOBIOTICI Composti estranei allorganismo Contaminanti ambientali assorbiti attraverso la pelle, i polmoni o introdotti con lalimentazione Prodotti chimici."— Transcript della presentazione:

1 XENOBIOTICI Composti estranei allorganismo Contaminanti ambientali assorbiti attraverso la pelle, i polmoni o introdotti con lalimentazione Prodotti chimici industriali (pesticidi, inquinanti) Prodotti di pirolisi della cottura dei cibi Alcaloidi (sostanze azotate prodotte nelle piante a partire da aacidi aromatici) metaboliti secondari delle piante Tossine prodotte da funghi, piante, animali Farmaci Gli xenobiotici sono SOSTANZE LIPOFILICHE

2 ASSORBIMENTO METABOLISMO Idrofilico BIOTRASFORMAZIONE degli XENOBIOTICI Xenobiotico Metabolita con attività diversa Metabolita inattivo Coniugato Xenobiotico Lipofilico Xenobiotico Coniugato Fase IFase II ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

3 Tipi di reazioniEnzima Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi Enzimi del metabolismo degli xenobiotici

4 CITOCROMO P450 emoproteina

5 Protoporfirina: anello tetrapirrolicoProtoporfirina IX + Fe = Eme Cys SH

6

7 Il Cyt P450 assorbe a 450 nm quando il Ferro è nello stato ridotto (Fe2+) e legato al CO (monossido di carbonio)

8 Caratteristiche spettroscopiche del citocromo P450

9 Localizzazione intracellulare Il citocromo P450 degli eucarioti è ancorato alle membrane Microsomiale e mitocondriale Gli enzimi P450 predisposti al metabolismo degli xenobiotici si trovano soprattutto nel reticol endoplasmatico del fegato Il citocromo P450 microsomiale è legato alla membrana del reticolo endoplasmatico tramite la regione N-term idrofobica che genera unelica transmembrana.

10 XH + O 2 + NAD(P)H + H + XOH + NAD(P) + + H 2 O Reazione catalizzata dal P450 Il citocromo P450 è una ossidasi a funzione mista (monossigenasi) X = Substrato

11 SUBSTRATI DEL CITOCROMO P450 XenobioticiComposti di origine fisiologica Farmaci, inclusi antibiotici Carcinogeni Antiossidanti Solventi Anestetici Coloranti Pesticidi Derivanti del petrolio Alcol Odori Colesterolo, Steroidi Eicosanoidi (leucotrieni, prostaglandine) Acidi grassi Idroperossidi dei lipidi Retinoidi (vitamina A) Acetone

12 Sistema di trasporto degli elettroni del citocromo P450 Uno dei problemi : il ferro-eme del gruppo prostetico può accettare un elettrone alla volta mentre lNADPH trasferisce generalmente due elettroni Per cui è necessaria una proteina che prende due elettroni dallNADPH e ne trasferisce uno al citocromo P450 Questa funzione è svolta da una flavoproteina NADPH-dipendente Il sistema di trasporto degli elettroni dall NADPH al citocromo P450 si trova associato con le membrane mitocondriali o del reticolo endoplasmatico

13 Sistema di trasporto microsomiale del citocromo P450 Nel reticolo endoplasmatico lNADPH dona gli elettroni ad una flavoproteina denominata NADPH-citocromo P450 reduttasi Peso molecolare di 78 kDa Contiene sia il FAD che lFMN come gruppi prostetici N-terminale contiene numerosi residui idrofobici ed è la parte associata alla membrana 1.Il FAD prende elettroni dallNADPH 2.LFMN li dona al ferro 3.Gli elettroni possono derivare dal citocromo b 5 4.Il citocromo b 5 è ridotto: - NADPH-citocromo P450 red - NADH-citocromo b 5 red

14 Citocromo P450 reduttasi

15 Sistema di trasporto microsomiale del citocromo P450 Non si conosce la ragione dellesistenza delle due vie S SOH

16 S.S. H2O2H2O2 O2.O2.

17 ReazioneEsempi Ossidrilazione comp. alifatici Ossidrilazione comp.aromatici Formazione di epossidi Dealchilazioni ossidative Deaminazione ossidativa Ossidazione di N o S o P Rimozione di alogeni Ossidazione di alcoli Acido valproico, pentobarbital Benzopirene, fenobarbital Benzene, benzopirene Fenacetina, morfina, caffeina Anfetamina Cloropromazina, paracetamolo Alotano Alcol etilico Riduzione (bassa [O 2 ])Alotano, CCl 4 Xenobiotici metabolizzati dal citocromo P450

18 Ossidrilazione composti alifatici Pentobarbital

19 EPOSSIDAZIONE Fenobarbital (sedativo, analgesico)

20 cancerogeno

21 HCHO Reazioni di dealchilazione Deacetilazione dellatomo di azoto Dealchilazione dellatomo di ossigeno Deacetilazione dellatomo di zolfo

22 Dealchilazione sullatomo di azoto

23 REAZIONI DI OSSIDAZIONE

24 Dealogenazione riduttiva del CCl 4 (tetracloruro di carbonio) Solvente organico

25 10-15% nel fegato 5% 30% CYP… SUPERFAMIGLIA Circa 150 geni 9 % Cyp 3A4 metabolizza circa il 60% dei farmaci

26 Fenotipi del CYP2D6 polimorfismo per la debrisochina Metabolizzatori Lenti (PM): incapacità di utilizzare la via del CYP2D6 Metabolizzatori Intermedi (IM): capacità fortemente diminuita Metabolizzatori Normali (EM): capacità normale Metabolizzatori Ultrarapidi (UM): capacità eccessiva Farmacogenetica: basi ereditarie delle differenze tra gli individui nellazione dei farmaci

27 CYP1A1, CYP1A2 3- metilcolantrene, benzopirene, diossina, fumo alimenti cotti a carbone, crocifere Fenobarbital, DTT Isoniazide, etanolo Steroidi, antibiotici Clofibrato, plastificanti CYP2B1, CYP2B2 CYP3A1, CYP3A2 CYP2E1 CYP4A1, CYP 4A2, CYP4A3 Induttori del P450:appartengono a 5 classi, con diverso meccanismo dazione

28 IDENTIFICAZIONE DELLA REGIONE REGOLATRICE DEL GENE DI UN P450

29 Inibitori competitivi SKF 525 A sostanze contenenti imidazolo INIBITORI DEL CITOCROMO P450 Substrati suicidi trioleandomicina (antibiotico macrolide) cloramfenicolo Si trasforma in un prodotto che si lega al ferro Si trasforma in un prodotto che alchila la proteina e la inattiva

30 Tipi di reazioniEnzima Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (NQO1 o DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi Enzimi del metabolismo degli xenobiotici

31 Metabolismo delletanolo Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi energia tossica

32 Alcol deidrogenasi: enzima dimerico, citosolico, contenente Zn 5 geni (α, β, γ, π, κ). β ha 3 alleli, γ 2 alleli Quindi 8 subunità diverse che si combinano a formare isoenzimi con diversa efficienza Catalitica. La subunità β è molto attiva. Gli isoenzimi presenti nelle popolazioni asiatiche sono molto efficienti.

33 Aldeide deidrogenasi (16 geni, famiglia di proteine): Allele di classe 2: basso metabolismo delle aldeide, fattore di rischio per il cancro indotto da alcol Nelle popolazioni orientali: intolleranza allalcol (vasodilatazione, flushing syndrome).

34 FMO (MONOSSIGENASI FLAVINICHE) : Ossidazione a livello di eteroatomi nucleofili: S, P, N

35 FMO: MONOSSIGENASI FLAVINICHE DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO

36 Monoamminossidasi (MAO A e B) (flavoproteina mitocondriale) Trasformazione di una ammina in una aldeide (substrati fisiologici: serotonina, adrenalina, noradrenalina) RCH 2 NH 2 + FAD RCH=NH + FADH 2 RCH=NH + H 2 O RCHO + NH 3 FADH 2 + O 2 FAD + H 2 O 2 Latomo di ossigeno incorporato nel substrato proviene dall H 2 O, ed i 2 elettroni sottratti al substrato vengono ceduti allO 2 formando H 2 O 2

37 Reazione catalizzata dalla monoamminossidasi (MAO): 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetraidropiridina (MPTP)

38 DT-diaforasi o NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1) Enzima citosolico Omodimero (27 kDa per subunità) Flavoproteina (FAD) Catalizza la riduzione bielettronica di substrati di natura chinonica, in un singolo passaggio Spesso i suoi livelli sono più alti nelle cellule tumorali (resistenza ai farmaci antitumorali)

39

40 Farmaci antitumorali che vengono attivati dalla NQO1

41

42

43

44

45 Prodotti di degradazione dei lipidi perossidati

46 Semialdeide glutamica N COR 2 CONHR 1 O NH COR 2 -prolil- NH 2 NH CONHR 1 R 2 CONH -arginil- CONHR 2 NH 2 R 2 CONH -lisil- O CONHR 1 NH COR 2 Semialdeide aminoadipica Ossidazione delle proteine: carbonilazione di residui amminoacidici


Scaricare ppt "XENOBIOTICI Composti estranei allorganismo Contaminanti ambientali assorbiti attraverso la pelle, i polmoni o introdotti con lalimentazione Prodotti chimici."

Presentazioni simili


Annunci Google