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Citocromo P450. Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici - - sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi - sostanze esogene.

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Presentazione sul tema: "Citocromo P450. Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici - - sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi - sostanze esogene."— Transcript della presentazione:

1 Citocromo P450

2 Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici - - sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi - sostanze esogene come farmaci, inquinanti ambientali Localizzazione dorgano Fegato Apparato gastrointestinale Ghiandola surrenale Localizzazione cellulare Mitocondrio: colesterolo, ormoni steroidei Enzimi specifici Reticolo endoplasmatico: xenobiotici Enzimi poco specifici citocromo P450 è una monoossigenasi che catalizza la reazione di ossidrilazione Sub-H + O 2 + NADPH + H + Sub-OH + NADP + + H 2 O

3 sistema di trasporto coinvolge una flavoproteina ed una proteina Fe-S membrana mitocondriale interna 2 H + NADPH + H + NADP + FAD citocromo P450 reduttasi FADH 2 Fe 3- eme S-OH S-H O2O2 Cit P450 Fe 2- eme H2OH2O NADPH + H + NADP + FAD Fe 2+ -S Fe 3- eme S-OH S-H O2O2 2 H + Fe 3+ -S FLAVOPROTEINA adrenodossina reduttasi FADH 2 Cit P450 Fe 2- eme H2OH2O PROTEINA Fe-S adrenodossina sistema di trasporto microsomiale del citocromo P450

4 Substrati endogeni. Acido arachidonico ed acidi grassi Sali biliari (CYP 7A1 = 7 idrossilasi) Ormoni steroidei Vitamine liposolubili retinolo acido retinoico CYP3A4 = Vit D325-idrossilasi Xenobiotici CYP2E1: metabolizza etanolo CYP3A4: metabolizza il >30% dei farmaci CYP 2C9. CYP 2D6: esistenza di forme polimorfiche CYP450 superfamiglia di geni - 60 geni nelluomo Famiglie (geni differenti) 1,2,3,etc < 40% identità Sottofamiglia 2A,2B,2C etc 40-55%identità Stessa famiglia 2A1, 2A2, 2A3 etc >55% identità

5 Gli xenobiotici sono SOSTANZE LIPOFILE Il metabolismo è essenzialmente mirato a renderle più idrofile attraverso: Metabolismo di fase I : introduzione di un gruppo ossidrilico (-OH) Citocromo P450 del R.E. Metabolismo di fase II: coniugazione con un composto endogeno polare (acido glucuronico, solfato, glutatione) U DP glucuronil transferasi Solfotransferasi Glutatione S-transferasi Diventano solubili in acqua- eliminati con la bile o con le urine METABOLISMO degli XENOBIOTICI

6 I livelli di P450 del R.E. variano da individuo ad individuo per fattori genetici e/o ambientali Diminuzione: - mutazioni del gene - esposizione a fattori ambientali - inibitori Aumento:- duplicazione del gene - esposizione a fattori ambientali - induttori

7 Ciascuna isoforma può trasformare substrati diversi per la presenza di siti di riconoscimento per i diversi substrati Ciascun substrato può essere trasformato da più isoforme Molte isoforme sono inducibili dai substrati stessi e producendo così variazioni nei livelli dellenzima Polimorfismi genetici possono predisporre individui diversi ad una diversa capacità metabolica verso uno stesso xenobiotico (farmacogenetica) Citocromo P450

8 Controllo trascrizionale degli enzimi di fase I e II tramite recettori nucleari: recettori per gli steroidi/xenobiotici attivati dai ligandi Sensori degli xenobiotici AhR = recettore per gli idrocarburi PXR = recettore X del pregnano ACR = recettore costitutitvo per gli androstani formano eterodimeri con RXR (recettore per lacido retinoico) riconoscono nel promotore dei geni CYP XRE = xenobiotic reasponse element


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