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UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI TRIESTE Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo U.C.O. di Ginecologia ed Ostetricia Direttore: Prof. Secondo.

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1 UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI TRIESTE Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo U.C.O. di Ginecologia ed Ostetricia Direttore: Prof. Secondo Guaschino Dottoranda Dott. ssa STEFANIA INGLESE Tutor: Tutor: Dott.ssa MONICA PICCOLI Dott.ssa MONICA PICCOLI FATTORI GENETICI COINVOLTI NEL PARTO PRETERMINE, NELLA PREECLAMPSIA E NEL RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO: ANALISI DEI POLIMORFISMI GENICI CHE CARATTERIZZANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA INNATA

2 IL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO: ACQUISITO: PEPTIDI PEPTIDI via alternativa del COMPLEMENTO via alternativa del COMPLEMENTO FAGOCITI FAGOCITI LINFOCITI T LINFOCITI T LINFOCITI B LINFOCITI B LINFOCITI T ATTIVATI LINFOCITI T ATTIVATI LINFOCITI B ATTIVATI LINFOCITI B ATTIVATI

3 prostaglandine IL SISTEMA IMMUNITARIO E LA GRAVIDANZA PARTO PRETERMINE

4 IL SISTEMA IMMUNITARIO E LA GRAVIDANZA PREECLAMPSIA IUGR LA GRAVIDANZA COMPORTA LINTERAZIONE TRA TESSUTI ANTIGENETICAMENTE DIFFERENTI È NECESSARIA UNADEGUATA OMEOSTASI IMMUNOLOGICA PER CONSENTIRE LIMPIANTO E UNADEGUATA PLACENTAZIONE ABORTO

5 IL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO E LA GRAVIDANZA ATTIVAZIONE DEI GRANULOCITI MBL (140%) ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO OPSONIZZAIONE OPSONIZZAIONE L evidenza: Il deficit di MBL è associato ad aborto ricorrente

6 ATTIVAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO PREECLAMPSIA IUGR ABORTO PARTO PRETERMINE

7 METODI DISEGNO DELLO STUDIO: STUDIO CASO-CONTROLLO ANNIDATO IN STUDI DI COORTE IN CORSO PRESSO LISTITUTO POPOLAZIONE: TUTTE LE DONNE CHE AFFERISCONO AL SERVIZIO DI DIAGNOSI PRENATALE IN OCCASIONE DELLECOGRAFIA DEL PRIMO TRIMESTRE E CHE PARTORIANNO PRESSO QUESTO ISTITUTO (3000 pz)

8 METODI CASI: Parto pretermine spontaneo (<34 settimane) Parto pretermine spontaneo (<34 settimane) Aborto spontaneo tardivo (12-24 settimane); morte endouterina (>24 settimanane Aborto spontaneo tardivo (12-24 settimane); morte endouterina (>24 settimanane Preeclampsia (PA > mmHg + proteinuria >300 mg/24h) Preeclampsia (PA > mmHg + proteinuria >300 mg/24h) Ritardo di crescita (peso alla nascita 50 centili) Ritardo di crescita (peso alla nascita 50 centili) Pazienti inviate da ospedali periferici al momento di esordio di patologia ostetrica: preeclampsia, minaccia di parto pretermine, IUGR Pazienti inviate da ospedali periferici al momento di esordio di patologia ostetrica: preeclampsia, minaccia di parto pretermine, IUGR (150 pz) (15 pz) (100 pz) (300 pz) CONTROLLI: Soggetti con decorso fisiologico della gravidanza fino al termine Soggetti con decorso fisiologico della gravidanza fino al termine

9 METODI RACCOLTA DATI: Consenso informato Consenso informato Prelievo di sangue Prelievo di sangue Tampone vaginale Tampone vaginale Scheda clinico-anamnestica Scheda clinico-anamnestica 1. Al reclutamento 2. Dopo il parto Tampone buccale neonatale Tampone buccale neonatale Esame istologico della placenta Esame istologico della placenta CRITERI DI ESCLUSIONE: Malformazioni fetali, anomalie cromosomiche

10 Il sangue materno verrà in parte sottoposto allestrazione del DNA, in parte conservato come banca di DNA genomico potenzialmente utilizzabile in ricerche future METODI ESTRAZIONE DEL DNA: Sistema Custom Golden-Gate Genotyping: reazione di estrazione allele specifica iniziale seguita da una reazione di amplificazione mediante PCR

11 165 GENI implicati a vari livelli nella risposta immunitaria innata 1536 SNPs

12 ANALISI DEI DATI 1.Suddivisione in gruppi per lidentificazione degli specifici SNPs eventualmente associati ai singoli esiti in studio (parto pretermine, preeclampsia, IUGR); 2.In ciascun gruppo, esclusione di casi imputabili a cause note di quel determinato esito; 3. In ciascun gruppo, analisi multivariata in base alla presenza di fattori di rischio aggiuntivi, noti per quel determinato esito Costruzione di modelli predittivi di outcome sfavorevole

13 ANALISI DEI DATI I GRUPPO: PARTO PRETERMINE Parto pretermine iatrogeno (indicazione materna o fetale, placenta previa) Gemellarità Gemellarità Polidramnios Polidramnios Fumo di sigaretta/sostanze dabuso Fumo di sigaretta/sostanze dabuso Precedente parto pretermine Precedente parto pretermine ESCLUSIONE FATTORI DI RISCHIO

14 ANALISI DEI DATI II GRUPPO: ABORTO SPONTANEO TARDIVO-MEU FATTORI DI RISCHIO Anomalie cromosomiche Anomalie cromosomiche Sindromi genetiche Sindromi genetiche Diabete Diabete Preeclampsia Preeclampsia Isoimmunizzazione Rh Isoimmunizzazione Rh Distacco intempestivo di placenta Distacco intempestivo di placenta ESCLUSIONE

15 ANALISI DEI DATI III GRUPPO: PREECLAMPSIA FATTORI DI RISCHIO Età, parità, familiarità, BMI Età, parità, familiarità, BMI Ipertensione, diabete, nefropatie pregestazionali Ipertensione, diabete, nefropatie pregestazionali LES, APLs LES, APLs gemellarità gemellarità precoce (< 34 settimane) precoce (< 34 settimane) a termine a termine ± IUGR

16 ANALISI DEI DATI IV GRUPPO: IUGR FATTORI DI RISCHIO Anomalie cromosomiche Anomalie cromosomiche Sindromi genetiche Sindromi genetiche Diabete pregestazionale Diabete pregestazionale Preeclampsia Preeclampsia Fumo, alcol, sostanze dabuso Fumo, alcol, sostanze dabuso ESCLUSIONE ± alterazioni flussimetriche placentari

17 ANALISI DEI DATI CORRELAZIONE GENOTIPO-FENOTIPO IDENTIFICAZIONE DI SPECIFICI POLIMORFISMI A RISCHIO CHE, IN ASSOCIAZIONE A PARAMETRI ANAMNESTICI, FLUSSIMETRICI E BIOCHIMICI, CONSENTA UNO SCREENING COMBINATO (MULTIPLE MARKERS) PREDITTIVO DI OUTCOME SFAVOREVOLE

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