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La risposta allergica Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

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Presentazione sul tema: "La risposta allergica Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo"— Transcript della presentazione:

1 La risposta allergica Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

2 Dalla variolizzazione … … ai vaccini 1796

3 Vaiolo … difterite, polomielite, tetano, pertosse …, TBC, sifilide, tifo, influenza …

4 Berlino, Natale 1891 Il siero antitossina difterica viene per la prima volta utilizzato in un bambino con difterite. Da allora portò a una drastica diminuzione della mortalità per difterite. Terapia … profilassi …

5 Berlino 1896 Primo decesso per lutilizzo di siero. Particolarmente grave perché utilizzato per profilassi.

6 Clemens Von Pirquet Studia teologia a Innsbruck e filosofia a Leuven Poi Medicina a Graz - Ospedale pediatrico di Vienna allinizio del 900

7 1903 Arthus Iniezioni ripetute di siero in conigli provocano reazioni gravi Le reazioni sono specifiche per il siero utilizzato 1903, Pirquet and Schick Sottolineano il fattore temporale della malattia da siero - Malattia da siero come una collisione tra antigeni e anticorpi Paradosso protezione - malattia He introduced a new concept: a pathogenic agent causes signs of illness in the organism only when modified by the presence of antibodies; the incubation time is thus the time which elapses before the formation of antibody

8 La risposta allergica 1903 (29 aa) invia una lettera sigillata allaccademia delle Scienze di Vienna Paradosso: protezione = malattia ? I sintomi di malattie esantematose come il morbillo sarebbero dovuti alla risposta immune, ma alla reazione dellanticorpo contro il patogeno. La lettera preannunciava la pubblicazione di dati su questa teoria La lettere verrà aperta nel 1908 in presenza dellautore

9 La risposta allergica Malattia da siero Dinamica della risposta immune La malattia da siero Le antitossine (difterite, tetano) di cavallo. - Febbre con brivido - rash cutaneo di tipo orticarioide - artrite - glomerulonefrite

10 La risposta allergica La malattia da siero - la formazione di anticorpi circolanti dopo linfusione di grandi quantità di siero eterologo è ritardata - cè un ritardo simile nella comparsa dei sintomi della malattia da siero - Una seconda infusione successiva porta a un calo degli anticorpi circolanti e alla comparsa immediata di sintomi - La reazione è specifica: la seconda infusione deve contenere lo stesso siero - Piccole dosi di siero inducono anticorpi ma non sintomi clinici. SIERO ANTICORPI

11 Per il rash del morbillo la teoria è corretta anche se approssimata (secondario alleffetto citotossico del CTL), in altri casi come per la varicella no (effetto citotossico diretto del virus) Nel soggetto con immunodeficienza il morbillo non fa rash, ma una grave polmonite a cellule giganti.

12 La risposta allergica 1910: Il sistema può rispondere con una risposta - normale: immunità - alterata reattività (allos-ergon): allergia, in cui è la risposta immune che diventa la causa dei sintomi La seconda categoria include: malattia da siero, anafilassi, reazione di Arthus, febbre da fieno, asma … e successivamente le malattie autoimmuni. Oggi sappiamo che a volte queste reazioni di alterata risposta immune sono paradossalmente favorite da complesse immunodeficienze.

13 Tipo III (reazione mediata da immuno-complessi, IC) –IC Ag-Ab eliminati dal sistema fagocitario –Deposizione nei tessuti e nellendotelio vascolare liberazione amine vasoattive permeabilità vasale –Risposte di tipo ritardato (ore o giorni) –Legate ad IgG e IC IgG La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità Malattia da siero: Simile al Lupus Eritematoso Sitemico

14 Dal difetto di apoptosi al LES RAsh malare Butterfly rash con fotosensibilità

15 I test Ipersensibilità di tipo III - Ricerca di anticorpi specifici (anti-siero, anti-DNA, anti-Ig) - Dosaggio delle frazioni del complemento - Dosaggio di immunocomplessi circolanti - Evidenza istologica di depositi di immunocomplessi e complemento

16 Tipo I (ipersensibilità immediata, da IgE o reagine) –entro due ore dal contatto con gli allergeni –si legano ad anticorpi IgE già attaccati a: mastcellula granulocita basofilo –Rilascio di mediatori chimici dellinfiammazione: Istamina Fattori chemiotattici eosinofili La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità

17 Tipo I (ipersensibilità immediata) –I sintomi allergici, legati allubicazione della mastcellula: Cute, apparato respiratorio, apparato digerente Congestione sinusale Broncocostrizione, crisi asmatica Orticaria ed eczema Artrite Infiammazione mucosa intestinale malassorbimento Cefalea, disturbi della memoria e mancanza di concentrazione a livello nervoso La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità

18 IgE legate alla membrana Reazioni allergiche acute Broncospasmo Orticaria Starnuti, rinorrea, congiuntivite Istamina, leucotrieni, PAF Allergene MHC classe II T cell receptor Reazione allergiche croniche Peggioramento broncospasmo Rinite cronica Eczema Neurotrofine Neuropeptidi Istamina, lipidi, citochine Fattore di rilascio dellistamina, neuropeptidi PBE, PAF, leucotrieni IL-5 IL-4 IgE IL-4 IL-5 Modificato da: Mackay, NEMJ, 2001

19 Meccanismi dazione dellistamina Vasodilatazione (eritema) Permeabilità vasale Fuoriuscita di plasma Edema Listamina stimola le terminazioni nervose Prurito Rilascio di neuropeptidi Risposta cutanea (eritema)

20 I test Ipersensibilità di tipo I - Conta degli eosinofili - Dosaggio delle IgE totali - Valutazione della risposta cutanea rapida ad antigeni purificati (prick test) +No wheal, 3 mm flare mm wheal with flare mm wheal with flare ++++>5 mm wheal, may have pseudopodia Dosaggio di anticorpi specific IgE: RAST

21 RAST Radioallergosorbent test Dosaggio delle IgE specifiche con metodica RIA –dà indicazioni sulla causa dell'allergia –valuta spt la sensibilità immediata IgE mediata –migliore specificità e sensibilità per gli inalanti che per gli alimenti –può dare falsi negativi –non influenzato da farmaci usati nelle allergie –spesso usato impropriamente (raccomandazioni OMS) –mirato solo verso allergeni sospetti –evitare prescrizioni di RAST generico contro tutti gli inalanti e/o alimenti I test Ipersensibilità di tipo I

22 1.allergeni sospetti associati a una matrice solida 2.applicato un campione di siero del paziente se il siero contiene un Ab specifico per lantigene legame alla matrice solida 3.aggiunta di Ig radioattiva policlonale antireaginica 4.Rilevazione: 1.incubazione e successivo lavaggio 2.misurazione della radioattività residua determinazione della quota Ig radioattiva ancora legata al complesso Ag-Ab 3. radioattività Ab specifico per lallergene testato RAST Radioallergosorbent test I test Ipersensibilità di tipo I

23 Tipo II (reazione citotossica e ADCC) –Legame degli anticorpi IgG e IgM allantigene localizzato sulla superficie cellulare –Il complesso Ag-Ab attiva la cascata complementare o la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi –Distruzione della cellula alla quale è legato lAg. La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità

24 Tipo IV (dipendente dai linfociti T) –Reazione di tipo ritardato –Contatto tra lallergene e la superficie mucosa T sensibilizzati cascata infiammatoria ore dal contatto –Assenza coinvolgimento di Ab La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità

25 I test Ipersensibilità di tipo IV Test intradermici: –quasi abbandonati Patch test: –dermatiti allergiche da contatto –applicazione di cerotti contenenti le varie sostanze sulla schiena –devono essere tenuti per almeno 48 ore Test in vitro: - Indagano la produzione di interferone gamma (in citometria o in ELISPOT)

26 Livelli diagnostici sequenziali 1.Anamnesi e test cutanei 2.Test di laboratorio 3.Test di provocazione - valutazione clinica - valutazione di laboratorio - eventuale ricorso al doppio cieco La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità

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28 Malattie allergiche e problemi Localizzazioni - Cute - Mucose - app. digerente - app. respiratorio - congiuntiva - Sistemiche Cause - Alimenti - Inalanti - Farmaci - Sostanze a contatto Esempi - Dermatite atopica - Rinite allergica - Enterite allergica - Asma Terapie - Attive sui vasi e sul circolo - adrenalina - attive sui bronchi - beta agonisti - attive sulle molecole - anti-istaminici - cortisonici - anticorpi anti-IgE - vaccinazioni induzione della tolleranza

29 Diffusione (2-10%) Espressione multiforme (dermatite, enterite, asma etc …) Spesso sovradiagnosticata Test di scatenamento come prova diagnostica La risposta allergica Allergia al latte

30 IgE MEDIATANON IgE MEDIATA FAMILIARITÀ SINTOMI ACUTICRONICI ALIMENTI PICCOLE QUANTITÀ facilmente riconoscibile GRANDI QUANTITÀ difficilmente riconoscibile REMISSIONE RAPIDALENTA PRICK / RAST IgG-IgA SPECIFICHE TEST SENSIBILITÀ LINFOCITARIA DURATA LUNGABREVE La risposta allergica Allergia al latte

31 Elevata prevalenza del problema nei primi mesi di vita. Persistenza di reazioni gravi in una minoranza dei casi / potenziale rischio di vita. Difficoltà e rischi di una dieta di eliminazione a lungo termine. La risposta allergica Allergia al latte

32 anni 100% 50% Prick + Prick - Dieta di esclusione e attesa dellacquisizione spontanea della tolleranza Allergia al latte I super-allergici

33 Dubbi sui tempi e modi della reintroduzione (Test di scatenamento annuali) Penalizzazione nutrizionale e sociale Necessità di adrenalina autoiniettiva sempre pronta Rischio di reazioni gravi per assunzioni inavvertite (alimenti nascosti) Dubbi sullefficacia è possibile la tolleranza senza lantigene? è possibile che in assenza di antigene lallergia peggiori? Allergia al latte Dieta di esclusione

34 Dermatite atopica nei primi mesi di vita; Asma dai 6 anni con allergia allacaro dermatofagoide. Desensibilizzazione per acaro ( anni); Risoluzione dellasma. …………….. persa di vista………………….. 14 anni persiste lieve eczema flessurale prick positivi per acaro, latte, uovo. DIETA DI ESCLUSIONE! Episodi sempre più frequenti e gravi di angioedema e broncospasmo per piccoli errori dietetici o contatto con latticini. Continui ricoveri in rianimazione. 18 anni: decesso dopo nuovo episodio anafilattico per inalazione durante una gita in unindustria casearia. Allergia al latte Dieta: la storia di Anita

35 Anafilassi durante dieta di eliminazione TJ David, Arch. Dis. Child 59,983-6, 1984 Case 1 4y, m Case 2 2y 1/2, m Case 3 5m, m Case 4 12m, m IgE tot U/L FOOD RAST REACTION SOY CHICKEN WHEAT MILK URTICARIA VOMITING LARINGEAL OEDEMA SHOCKANGIOEDEMA SHOCK VOMITING SHOCK Allergia al latte Dieta: altre storie

36 Dieta di eliminazione nella madre e sintomi allergici nel figlio. 7 years follow up Any preventive efficacy Acute, severe reactions to egg ( 6 cases ) only in children whose mother avoided egg during breast feeding Falt-Magnusson J Allergy Clin Immunol 1996 Allergia al latte Dieta: per la mamma …

37 Allergia al latte Desensibilizzazione

38 Quali procedure? Quali meccanismi? Aumento graduale della dose Accesso venoso Adrenalina pronta alluso GiornoQuantità di latte 11 goccia e raddoppio ogni 30-1h 2Dalla dose del giorno prima al massimo incremento tollerato 3= 4= 5= 6= 7= 8Da pochi mL a 1 bicchiere Allergia al latte Protocollo

39 Pazienti tra i anni con diagnosi di allergia alle proteine del latte vaccino Precedenti reazioni anafilattiche –Gravi (orticaria + edema laringeo, broncospasmo, dispnea, ipotensione, bradicardia) per piccole dosi di alimento –Moderate (orticaria + sintomi respiratori lievi) per inalazione o per contatto cutaneo Positività del prick test RAST di classe V - VI Allergia al latte: desensibilizzazione La nostra esperienza

40 IgE Eosinofili Immunofenotipo Citochine Proliferazione in vitro da antigeni del latte Allergia al latte: desensibilizzazione Il laboratorio

41 OBIETTIVO 1 RISULTATI Tolleranza completa Dieta libera 13 Tolleranza di piccole dosi Continuano a casa lassunzione di dosi crescenti 10 Reazioni acute per piccole dosi Dieta di esclusione follow up dopo 12 mesi A C B

42 Allergia al latte: desensibilizzazione Il laboratorio: le IgE

43 Allergia al latte: desensibilizzazione Gli eosinofili

44 Allergia al latte: desensibilizzazione Il laboratorio: citochine

45 -lattoalbumina -lattoglobulina total milk Allergia al latte: desensibilizzazione La risposta T cellulare

46 Dopo Reazioni allergiche gravi anche per quantità minime di latte assunto Prima Tolleranza di variabili quantità di latte (3–110 mL) senza reazioni allergiche significative

47 Dopo 1 settimana Prima Tendenza allaumento dei segni di attivazione allergica aspecifica (IgE e eosinofili) Elevati livelli di eosinofili Elevati livelli di IgE totali e specifiche Diminuzione della risposta T cellulare specifica anti-latte Elevata risposta T cellulare anti-latte

48 Tolleranza per: Eliminazione dei linfociti T anti-latte Anergia dei linfociti T anti-latte Potenziamento dei linfociti T regolatori anti-latte Allergia al latte: desensibilizzazione Tolleranza?

49 Allergia al latte: desensibilizzazione Tolleranza?

50 Immunoterapia iniettiva con antigeni alimentari (J Allergy Clin immunol 1992;90:256-62; Pediatr Allergy Immunol 1997;8: ; J Allergy Clin Immunol 1997;99: ): efficace ma con gravi reazioni; non percorribile nella pratica clinica Immunoterapia con antigeni alimentari digeriti (peptidi) (J Allergy Clin Immunol 1999;104: ): ancora nessun trial clinico Immunoterapia con epitopi modificati ( J Allergy Clin Immunol 2000;106: ): sperimentata solo sullanimale Immunoterapia orale o sottocutanea con vettori plasmidici codificanti gli epitopi alimentari : sperimentata solo nellanimale (Nature Med 1999;4: ) Allergia al latte Nuove prospettive

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