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BRADICHININA E PATOGENESI DELLANGIOEDEMA EREDITARIO.

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Presentazione sul tema: "BRADICHININA E PATOGENESI DELLANGIOEDEMA EREDITARIO."— Transcript della presentazione:

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2 BRADICHININA E PATOGENESI DELLANGIOEDEMA EREDITARIO

3 ANGIOEDEMA Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumento della permeabilità capillare

4 STRUTTURA DEL CAPILLARE

5 Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70 GIUNZIONI ENDOTELIALI

6 Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI

7 MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO DELLA PERMEABILITA Permeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE- cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosin Dejana et al, J Cell. Sci. 2008

8 SOSTANZE VASODILATANTI

9 Allergico/istaminergico Deficit di C1-INH ereditario acquisito Farmaco-indotto ACE inibitori NSAID Associato a malattie autoimmuni Associato a infezioni Idiopatico FORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA

10 FORME DI ANGIOEDEMA Angioedema with urticariawithout urticaria responsive to H1-antihistamine Due to identified substance (drug, food etc) C1-INH deficiency Idiopathic non-histaminergic Idiopathic histaminergic angioedema ACE-inhibitor related not responsive to H1-antihistamine Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010

11 Angioedema without urticaria responsive to H1-antihistamine C1-INH deficiency Idiopathic non-histaminergic Idiopathic histaminergic angioedema ACE-inhibitor related not responsive to H1-antihistamine BRADYKININ FORME DI ANGIOEDEMA

12 Bradykinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Lys-Bradykinin (Kallidin) BRADICHININA

13 GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD ALTO PESO MOLECOLARE D1 D2 D6 D3 D4D5

14 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Bradykinin-(1-5) Bradykinin-(1-7) Aminopetidase P ACE Neutral endopeptidase Carboxypeptidase N DEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA

15 RECETTORI DELLA BRADICHININA Recettori accoppiati a proteine G B1 espressione indotta dal danno tissutale B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilità

16 BK Receptors

17 Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159–165 BK Receptors

18 Langioedema ereditario è dovuto a deficit di un inibitore dellattività enzimatica di callicreina Landerman et al J Allergy 1962 Langioedema ereditario è dovuto a deficit dellinibitore dellattività enzimatica di C1 Donaldson and Evans Am J Med 1963 BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO

19 C1-INH Complement C1r,s/MASP1,2 Contact System FXIIa-Kallikrein Coagulation FXI-Thrombin Fibrinolysis Plasmin ATTIVITA DI C1 INIBITORE

20 Han et al. J. Clin. Invest. (2002) AUMENTO DI VASOPERMEABILITA MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE

21

22 Cugno et al Blood 1997; AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE

23 LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON ANGIOEDEMA EREDITARIO Lancet 1998; 351: Plasma Bradykinin (fmol/ml) Normal Subjects Hereditary Angioedema Acquired Angioedema

24 Lancet 1998; 351: Attack of angioedema Remission from angioedema Plasma Bradykinin (fmol/ml) normal range AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE

25 Bradykinin (pM) C1-inhibitor deficiency angioedema ACE-inhibitor treatment angioedema Histaminergic angioedema LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI ANGIOEDEMA Normal range N Engl J Med 2002; 347:

26 Normal Range fmol/ml 2.6 fmol/ml 1.6 fmol/ml 57 fmol/ml 16 fmol/ml Histamine-dependentNon histamine-dependent AUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE FORME DI ANGIOEDEMA

27 Incremento di bradichinina Deficit di C1-inibitore Attivazione del sistema di contatto ACE-inibitori Riduzione del catabolismo di bradichinina CONCLUSIONI

28 La bradichinina circolante è elevata per un aumento della sua sintesi nellangioedema da carenza di C1- inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nellangioedema da ACE-inibitori Questi dati forniscono il razionale per luso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nellangioedema da carenza di C1-inibitore sia nellangioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori

29 ENDOTHELIAL CELL TJ Transcytotic transport Paracellular transport B2-R ENDOTHELIAL CELL eNOS ACy Vescicles uPARCK-1gC1q-R G-Pr ENDOTHELIAL CELL cHK HK PK FXII BK ACE APP C1-INH AJ s sss FXII-PK Activator(s ) Kal FXIIa EXTRAVASCULAR COMPARTMENT INTRAVASCULAR COMPARTMENT VASCULAR LEAKAGE Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010


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